Νέα έρευνα: οι ιντερφερόνες δεν καθυστερούν την αναπηρία.

Beta-interferon exposure and onset of secondary progressive multiple sclerosis.

Προσφάτως δημοσιευμένη στην Ευρωπαική Επιθεώρηση Νευρολογίας, και υπογεγραμμένη από Καναδούς νευρολόγους, αυτή είναι μία μεγάλη έρευνα που καταλήγει πως "στους ασθενείς με υποτροπιάζουσα σκλήρυνση, η χρήση της ιντερφερόνης δε συσχετίζεται με καθυστέρηση στην εμφάνιση της δευτεροπαθώς προϊούσας μορφής της νόσου".

(Σωπάτε καλέ, τί είναι αυτά που λέτε).

Παρά τις τρέχουσες εξελίξεις στη θεραπευτική αντιμετώπιση της σκλήρυνσης, οι ιντερφερόνες παραμένουν το περισσότερο συχνά συνταγογραφούμενο φάρμακο για τους ασθενείς που έχουν την υποτροπιάζουσα μορφή της νόσου, λέει η εργασία.

Η μικρή μου εμπειρία μού λέει πως δεν υπάρχει φίλος ασθενής εδώ μέσα στον οποίο οι γιατροί δεν πρότειναν μετά τη διάγνωση να πάρει Αβονέξ ή Ρεμπίφ για να καθυστερήσει την αναπηρία.

Οι μελετες έλεγαν πως οι ιντερφερόνες μειώνουν τις υποτροπές έως και 33%, και βελτιώνουν τη μαγνητική.  Ισχύει αυτή η επίδραση στη νόσο (επίδραση που πολλές φορές είναι τόσο φτωχή ώστε να αγγίζει τα νούμερα του πλασέμπο), και αν ναι, πως αναλύεται μακροπρόθεσμα όταν η νόσος εξελίσσεται;

Από τη βάση ασθενών της British Columbia (1980) αντλήθηκε δείγμα 794 ασθενών που λάμβαναν ιντερφερόνη έναντι 933 ασθενών που δεν ελάμβαναν την περίοδο της μελέτης, και άλλων 837 που δεν έλαβαν προηγουμένως της μελέτης (historical controls).  Αυτοί οι τελευταίοι ήταν και μεγαλύτεροι ηλικιακά, είχαν περισσότερα χρόνια με τη νόσο, και παρακολουθήθηκαν για 7.3 χρόνια.  Όσοι λάμβαναν ιντερφερόνη παρακολουθήθηκαν για 5.7 χρόνια, και οι σύγχρονοί τους που δεν ελάμβαναν για 3.7 χρόνια.  Στα διαστηματα αυτα, 9.2% των ασθενών σε ιντερφερόνη πέρασαν στη δευτεροπαθώς προιούσα σκλήρυνση, ενώ τα ποσοστα για τις άλλες ομάδες ήταν 11.8% και 32.9% αντίστοιχα.

Ή, για να κάνουμε την αφαίρεση, 88.2% των ασθενών που δεν ελάμβαναν ιντερφερόνη, και ήταν σύγχρονοι των ασθενών που ελάμβαναν, δεν πέρασαν στην δευτεροπαθώς προιούσα μορφή της νόσου νωρίτερα.

Αν είναι να παίρνεις ιντερφερόνη (με όλο το πακέτο των παρενεργειών) και να εξελίσσεται η νόσος (9.2%) με την ίδια ταχύτητα που εξελίσσεται και σε αυτούς που δεν παίρνουν (11.8%), φέξε μου και γλίστρησα.

Πόσο έντιμο αλλά και ιατρικά ορθό βρίσκετε να επιμένουν οι γιατροί σας, μεταφέροντάς σας και αίσθημα ενοχής, να πάρετε ιντερφερόνη για να καθυστερήσετε την αναπηρία, μετά από τη δημοσίευση τέτοιων ερευνών;  Επίσης, πόσο λογικό είναι να συνεχίζεται η έρευνα στην κατεύθυνση των ανοσοτροποποιητικών όταν αυτά έχουν πενιχρά αποτελέσματα;

Αν η αγγειοπλαστική βοηθούσε το ίδιο αυτούς που την έκαναν με αυτούς που δεν την έκαναν θα ασχολούμασταν με αυτήν; Με τις ιντερφερόνες γιατί ασχολούμαστε;

Ναι, το ξέρω, είναι η απελπισία που δημιουργεί η σκλήρυνση.  Θέλεις να πάρεις ο,τιδήποτε την ανακόπτει έστω και λίγο - με τη λογική πως είναι αυτοάνοση, δε σταματάει, δεν ξέρουμε πώς ξεκινάει, θα την έχεις για πάντα, θα σε χειροτερεύσει.

Εκτός αν υπάρχει άλλη λογική.

Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια συσχετίζεται με ιντερφερόνη βήτα

Το άρθρο το έστειλε η aliki και επισημαίνει πως περιπτώσεις θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας - παθολογίας που καταλήγει σε θρόμβωση τριχοειδών και αρτηριδίων - συσχετίζεται με τη χρήση ιντερφερόνης βήτα σε ασθενείς με σκλήρυνση, για τους οποίους κανένας άλλος αιτιακός ρόλος πλην της λήψης του φαρμάκου δεν εντοπίστηκε.

Thrombotic Microangiopathy Associated with Interferon Beta

Αναφέρεται και ένα περιστατικό που κατέληξε έπειτα από χρόνιες αλλαγές όπως αυξημένη πίεση, αιματολογικές αλλαγές και νεφρικές βλάβες.  "Η θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια είναι συνεπώς μία σοβαρή και πιθανόν μοιραία επιπλοκή που προέκυψε εκ των υστέρων σε θεραπεία ανασυνδυασμένης ιντερφερόνης βήτα".

Απεικονιστικά κριτήρια για την αποτυχία της ιντερφερόνης.

Interferon beta failure predicted by EMA criteria or isolated MRI activity in multiple sclerosis.

Οι ιντερφερόνες είναι θεραπείες πρώτης γραμμής που δίνονται ακόμη και σε ασθενείς με ένα μεμονωμένο επεισόδιο για να καθυστερήσουν, θεωρητικά, τη βέβαιη διάγνωσή τους με σκλήρυνση.  Ωστόσο, επειδή σημαντικός αριθμός ασθενών βιώνει τόσο επιδείνωση όσο και υποτροπές παρά τη λήψη ιντερφερονών, η European Medicines Agency προτείνει Tysabri ή Fingolimod σε ασθενείς που έκαναν μία υποτροπή τον πρώτο χρόνο της αγωγής τους με ιντερφερόνη, ή σε ασθενείς που εμφάνισαν περισσότερες από εννέα νέες εστίες στη μαγνητική, ή περισσότερες από μία ενεργές εστίες παρά την ιντερφερόνη.

Στην εργασία που θα διαβάσετε σήμερα, προτείνεται να αλλάξουν τα παραπάνω κριτήρια και να περνάνε από ιντερφερόνη σε φάρμακα δεύτερης γραμμής και οι ασθενείς που έχουν αλλαγές στη μαγνητική τους εικόνα, ακόμη και εν απουσία υποτροπών.  Είναι μία εργασία που εκπονήθηκε από ερευνητές με σοβαρά αντικρουόμενα συμφέροντα, πρέπει να πω, από τις μεγαλύτερες φαρμακευτικές για τη σκλήρυνση.

Τί έκαναν οι ερευνητές; Πήραν 370 ασθενείς με σκλήρυνση, με διάρκεια της νόσου λιγότερη από πέντε χρόνια, αφού, όπως λένε "changes in disability level and brain lesion volume occurred in the first five years as correlated with long-term disability" - οι αλλαγές που συμβαίνουν στην αναπηρία και τον όγκο του εγκεφάλου τα πρώτα πέντε χρόνια της νόσου είναι ενδεικτικές της μακροχρόνιας αναπηρίας.  Παρακολούθησαν αυτούς τους ασθενείς που έπαιρναν ιντερφερόνη για μία τετραετία.  Ήθελαν να δουν αν, στην τετραετία, θα είχαν επιδείνωση μόνο οι ασθενείς που έκαναν υποτροπή και νέες εστίες τον πρώτο χρόνο - αλλά όχι.  Στην τετραετία είχαν επιδείνωση και οι ασθενείς που δεν είχαν κάνει υποτροπή τον πρώτο χρόνο, αλλά είχαν μόνο αλλαγές στη μαγνητική.  Συμπέρασμα: αρκούν οι αλλαγές στη μαγνητική εικόνα του ασθενούς για να τον μετακυλίσουμε σε φάρμακα δεύτερης γραμμής, όπως Tysabri και Fingolimod, τα οποία μάλιστα υπόσχονται "complete remission", όπως λένε - πλήρη ύφεση.

Πριν τέσσερα χρόνια ψάρωνα κι εγώ με τέτοιες ειδήσεις για complete remission με την απλή κατάποση ενός χαπιού.  Και δε μου περνούσε από το μυαλό πως κάθε ερευνητής πρέπει πρώτα από όλα να βιοποριστεί και ο ίδιος ή να εξασφαλίσει μία δημοσίευση.  Οι σημερινοί ερευνητές αγαπούν να συζητούν για τα νέα φάρμακα - (teriflunomide, fumarate, laquinomid) and monoclonal antibodies (alemtuzumab, daclizumab, rituximab, ocrelizumab) - όπως αναφέρονται επ ακριβώς στην εργασία τους, ως φάρμακα που θα δίνονται έγκαιρα σε ασθενείς, ακόμη και χωρίς υποτροπές, μόνο με αλλαγές στη μαγνητική, για να "κοιμήσουμε"το τέρας.  Κατέληγαν, βέβαια, τέτοιες υποσχέσεις να κοιμίζουν τους ασθενείς, γιατί, ας μην ξεχνάμε, και για τους ερευνητές που υπογράφουν τη σημερινή εργασία η αιτία της σκλήρυνσης δεν έχει ακόμη βρεθεί, και άντε να εξηγήσεις τώρα στον νέο ασθενή πώς δίνουν φάρμακα με τόσες σοβαρές παρενέργειες και θανάτους, όπως το Tysabri και το Fingolimod, για μία ασθένεια που ακόμη δεν έχει απόδειχθεί ότι είναι αυτό που λένε - αυτοάνοση.

Δεν ξέρω τί θα έκανα στη θέση σου, αν διαγνώστηκες σήμερα και θέλεις οπωσδήποτε να πάρεις φάρμακα.  Έχεις πολλά ρίσκα να ζυγίσεις.  Σκέψου πως τους πήρε είκοσι χρόνια για να παραδεχτούν, όπως κάνει η σημερινή εργασία, πως οι ιντερφερόνες ούτε καν στην τετραετία δε σταματούν την επιδείνωση, και χρειάζεται κάτι άλλο.

Σκέψου πως το κάστρο πνίγηκε στα ίδια του τα χόρτα, γιατί όλοι, και η Ωραία μαζί, έπεσαν σε ύπνο βαθύ.  Και τους πήρε εκατό χρόνια να ξυπνήσουν.

Πώς προωθούνται τα φάρμακα της σκλήρυνσης

How M.S. Drugs Are Promoted: "We Have a Whole Money Laundering Thing Going On"

Αν και το τμήμα Δικαιοσύνης της Washington έπιασε τα εργαστήρια της Serono να χρηματοδοτεί γιατρούς για την προώθηση φαρμάκων της, οι διευθυντές της εταιρείας δε θα υποστούν κυρώσεις, αφού η φαρμακευτική θα πληρώσει το ποσό των 44.3 εκατ. δολ. για να κλείσει την υπόθεση.  Το 2005 η ίδια εταιρεία είχε πληρώσει πρόστιμο 705 εκατ. δολ. για την μη εγκεκριμένη προώθηση μίας ορμόνης σε ασθενείς με AIDS.

H Serono υπήρξε τόσο γενναιόδωρη στο παρελθόν με τους ακριβοπληρωμένους γιατρούς που συνεργάζεται, ώστε διέρρευσε πως ένας από αυτούς, o Dr. Bowling με ειδίκευση στη σκλήρυνση (whatever that means), είχε το θράσος να ζητήσει απευθείας 50.000 δολ. από την εταιρεία για την προώθηση του Rebif.  Mε αφορμή αυτό το συμβάν, ο υπεύθυνος ιατρικών θεμάτων στην εταιρεία εκείνη την εποχή, Frank Timmons, δήλωσε πως η Serono έχει στήσει ολόκληρη "φιλανθρωπική κοινότητα" για να χρηματοδοτεί, ουσιαστικά, μέσω αυτής, γιατρούς που προωθούν το Rebif.  Όταν ένας από τους περιφερειακούς διευθυντές της εταιρείας, ο Tim Amato, παραπονέθηκε γι αυτό, απολύθηκε.

Στη δίκη που ακολούθησε κατατέθηκαν αντίγραφα από επιταγές που διακινήθηκαν λαθραία μέσω των ταμείων των κλινικών για τη σκλήρυνση (τους κακόμοιρους ασθενείς σκέφτομαι), καθώς και μία δήλωση του γιατρού Dr. Bowling πως όντως έλαβε τα ποσά που ζήτησε από τη φαρμακευτική.  Η τελευταία αρνήθηκε πως έστησε "φιλανθρωπία" για να αντλεί από εκεί ποσά για τους γιατρούς.  Αυτά, το 2004.  Έτσι και τώρα: η εταιρεία θα πληρώσει ένα πρόστιμο, κανείς διευθυντής δε θα εγκληθεί για τίποτα αξιόποινο, και το μήνυμα που θα περάσει στις φαρμακευτικές είναι πως το δις εξαμαρτείν δεν τιμωρείται σε αυτές, μπορούν να συνεχίσουν ανενόχλητες.

P.S. Και να πω ότι το Rebif δούλευε, the hell with the money...

Τα ανοσοτροποποιητικά πρώτης γραμμής δεν είναι αποτελεσματικά.

Πολύ τις διασκεδάζω αυτές τις έρευνες.

Clinical response to interferon beta and glatiramer acetate in multiple sclerosis patients: a Brazilian cohort

Σου λένε, εντάξει, γνωρίζουμε το προφίλ της αποτελεσματικότητας των φαρμάκων σε Ευρωπαίους και Βορειοαμερικανούς - πληθυσμούς που συμμετείχαν στις κλινικές δοκιμές.  Αν μάθουμε πώς ανταποκρίνονται οι Βραζιλιάνοι με σκλήρυνση στα ανοσοτροποποιητικά, μπορεί να πάρουμε χρήσιμες πληροφορίες για κοινά στοιχεία ανάμεσα σε αυτούς που ανταποκρίνονται θετικά και αυτούς που ανταποκρίνονται αρνητικά.

Κατ'αρχήν, πώς ορίζεται αυτός που δεν ανταποκρίνεται καλά:

Και; Είχαμε τέτοια αρνητικά συμβάντα, όπως αύξηση του EDSS, αύξηση του ρυθμού των υποτροπών ή μη μείωση του ρυθμού των υποτροπών στους 146 ασθενείς που δώσαμε ιντερφερόνη β και κοπαξόν;  Δυστυχώς είχαμε.  Το πόσο επιτυχημένα ανταποκρίθηκαν κάποιοι στην αγωγή, εξαρτήθηκε από το ποιά κριτήρια λάμβαναν υπόψη κάθε φορά οι ερευνητές για την αξιολόγηση των φαρμάκων.  Αναλυτικά:

When the increasing disability was considered, the frequency of nonresponders was 3.3%, and when it was adopted the criteria for relapse and progression of disability, non-response to this frequency was 42.9%. Considering as non-response the increased EDSS of at least one point in the first year of treatment, 3.3% were nonresponders against 96.7% of respondents. Giving attention to the presence of a new relapse during the first year of treatment, 42.9% were nonresponders versus 57.1% of responders. Not withstanding, if it was considered the presence of two or more new relapses in the course of a year, the frequency of nonresponders fell to 13.2% (n=12). Also, in relation to new relapses, taking in consideration the reduction in relapse rate greater than or equal to 50% when compared to last year, it was found 37.4% of nonresponders (n=34); when there was no reduction or increase in relapse rate compared to the previous year, 23.1% (n=21) were nonresponders.

42.9% ήταν αυτοί που έκαναν και υποτροπή και επιδείνωση της αναπηρίας μέσα στον πρώτο χρόνο της αγωγής, και 37.4% αυτοί που δεν είδαν το ρυθμό των ετήσιων υποτροπών τους να μειώνεται για περισσότερο από 50%.  Αν, βέβαια, αξιολογούσαν την αύξηση του EDSS μέσα σε ένα έτος, έβρισκαν περισσότερους να έχουν ανταποκριθεί στην αγωγή - αλλά σε μία χρόνια ασθένεια όπως η MS, δεν είναι απαραίτητο να αυξηθεί ο βαθμός αναπηρίας EDSS μέσα σε έναν χρόνο, είτε παίρνεις φάρμακα είτε δεν παίρνεις.  Επίσης, τα φάρμακα ανέβαιναν σε αποτελεσματικότητα, αν κριτήριο αξιολόγησής τους ήταν οι δύο και πλέον υποτροπές τον χρόνο: μία υποτροπή τουλάχιστο έκανε το 42.9%, ενώ δύο υποτροπές μόνο το 13.2%, άρα μπορεί τα φάρμακα να βοηθάνε.

Μπερδευτήκατε;  Μη μπερδεύεστε.  Γεγονός είναι πως ούτε στους Βραζιλιάνους τους βγαίνουν τα νούμερα.

Υποτροπές και ιντερφερόνες.

Υποτίθεται πως αυτό που θέλει να δείξει η κάτωθι έρευνα είναι ότι: αν τα πρώτα δύο χρόνια της αγωγής συνεχίζετε να κάνετε υποτροπές, τότε η αναπηρία σας εξελίσσεται πιο γρήγορα και πρέπει να αλλάξετε αγωγή.  Οι ασθενείς που βίωσαν μία ή δύο υποτροπές τα πρώτα δύο χρόνια της αγωγής με ιντερφερόνη είχαν σημαντικότερη εξέλιξη της αναπηρίας σε σχέση με αυτούς που δε βίωσαν υποτροπή.  Το επιχείρημα των συγγραφέων είναι πως οι ιντερφερόνες, άμα σε "πιάσουν" (?), σου μειώνουν τις υποτροπές, άμα δε σε πιάσουν, δε μειώνουν τίποτα και καιρός να αλλάξεις φάρμακο.

Effect of relapses over early progression of disability in multiple-sclerosis patients treated with beta interferon

Ποτέ δεν κατάλαβα γιατί κάποιους τους πιάνουν οι ιντερφερόνες, άλλους τους πιάνει το ξεμάτιασμα, και τον Λευτέρη τον πιάνει μόνο το μελισσόχορτο.

Αυτό που διαβάζω εγώ στην παραπάνω έρευνα είναι πως τα φάρμακα δεν φαίνεται να έχουν σχέση με αυτό που είναι να συμβεί: είτε θα παθαίνεις υποτροπή, είτε δε θα παθαίνεις, είτε θα εξελίσσεται γρήγορα η αναπηρία, είτε όχι.  Δείτε το διάγραμμα:

162 ασθενείς που παρακολουθήθηκαν στη διετία.  Έκαναν ιντερφερόνη.  Το 62.3% των ασθενών έκαναν μία ή περισσότερες υποτροπές.  Το υπόλοιπο 32.7% των ασθενών είχε αύξηση του EDSS, που διατηρήθηκε σταθερό στη διετία.  Γιατί να θεωρήσουμε ότι αυτοί που δεν έκαναν υποτροπή το οφείλουν στο φάρμακο το οποίο, παίρνοντάς το η πλειοψηφία, συνεχίζει να υποτροπιάζει;

Μάλλον κάποιος ήθελε να πουλήσει Tysabri και είπε να το στηρίξει με έρευνα τουλάχιστο.

Ποιοί δεν αρχίζουν ή σταματάνε τα ανοσοτροποποιητικά;

Διορθώστε με αν κάνω λάθος, αλλά έπεσα αρκετές φορές φέτος σε έρευνες σχετικές με τη συμμόρφωση ασθενών στην ανοσοθεραπεία.  Η παρακάτω είναι μία από αυτές που ερευνούν τους παράγοντες κινδύνου για τη μη λήψη ή διακοπή της αγωγής στη σκλήρυνση, και συμπεραίνει πως δύο από αυτούς τους παράγοντες είναι "adverse events and high education" - αντίξοα συμβάντα και υψηλή μόρφωση.

Χενφανιώτες και χενφανιώτισσες, νομίζω ανήκετε οπωσδήποτε στη δεύτερη κατηγορία.  Μεταξύ αστείου και σοβαρού, και αναλύοντας το επίπεδο και περιεχόμενο των σχολίων όλων όσων γράφουν εδώ, καταλήγω πως ναι, το προφίλ του μέσου Χενφανιώτη είναι: μορφωμένος, άπιστος, και πολυδιαβασμένος.  Επιστροφή στην έρευνα, όμως.

Stoppers and non-starters of disease-modifying treatment in multiple sclerosis.

Μελέτες έχουν δείξει πως ποσοστό 9 έως 46% των ασθενών με σκλήρυνση διακόπτουν την περίφημη ανοσοθεραπεία.  Η παρούσα έρευνα συγκέντρωσε νεοδιαγνωσμένους ασθενείς από τη Νορβηγία ανάμεσα στο 2000 και 2007 για να δει πόσοι από αυτούς δεν ξεκίνησαν καν αγωγή, και γιατί τη διέκοψαν όσοι τη διέκοψαν.  Κατονομάστηκαν ανάμεσά τους και stoppers (όσοι άρχισαν και σταμάτησαν μία αγωγή), και switchers (όσοι άλλαξαν αγωγή), και continuers (όσοι συνέχισαν κανονικά την πρώτη αγωγή) και non-starters (όσοι δεν ξεκίνησαν ποτέ).  Kαι ιδού, η παράγραφος που σας αφορά, αγαπημένοι μου Χενφανιώτες:

The data suggest that patients with less education were more motivated to continue DMT. Patients with high education may be more informed about MS and realize that the treatments are only partially effective and consequently they are less motivated to continue DMT.

"Ασθενείς υψηλής μόρφωσης είναι μάλλον περισσότερο ενημερωμένοι για τη σκλήρυνση και αναγνωρίζουν πως οι θεραπείες είναι μόνο μερικώς αποτελεσματικές και συνεπώς δεν έχουν κίνητρο να συνεχίσουν την αγωγή".

Αν συνεχίζετε την αγωγή, σκεφτείτε παρακαλώ αν οι νευρολόγοι συγγραφείς αυτής της έρευνας σας εμπαίζουν λίγο, θεωρώντας πως εσείς δεν έχετε αντιληφθεί ότι η αγωγή που ντε και καλά προτείνουν είναι μόνο μερικώς αποτελεσματική.  Άλλωστε οι νευρολόγοι συγγραφείς εικάζουν πως, αν συνεχίζετε την αγωγή, δεν έχετε λόγους ή δεν έχετε τις γνώσεις να κάνετε log in και να κατεβάσετε αυτή εδώ την εργασία για να διαβάσετε την πρόταση που είναι κρυμμένη μέσα σε πολλές παραγράφους, και έτσι νιώθουν ασφαλείς πως εσείς που συνεχίζετε την αγωγή δε θα διαβάσετε ποτέ αυτή την πρόταση.  Άλλωστε, γιατί να ψάχνει και ερευνά στο διαδίκτυο κάποιος που πιστεύει τον νευρολόγο του;

Και για την ιστορία: σε αυτή την έρευνα, από τους 424 ασθενείς, 108 δεν ξεκίνησαν ποτέ την αγωγή και 53 τη σταμάτησαν, ενώ 83 προσπάθησαν να την αλλάξουν.

Φυσικές, εγγενείς βελτιώσεις στη σκλήρυνση

Πολλοί ασθενείς, οι οποίοι νιώθουν επιδείνωση παρά την ανοσοτροποποιητική αγωγή, συνεχίζουν να παίρνουν τα φάρμακα γιατί "θα ήμουν πολύ χειρότερα χωρίς αυτά".  Άλλοι πάλι ισχυρίζονται πως από τότε που τα πήραν, "δεν έχω πάθει καμία υποτροπή".  Σε μία χρόνια νόσο, με εξάρσεις και υφέσεις, είναι δύσκολο να συμπεράνεις αν η εν λόγω αγωγή σε βοηθά, ή αν απλά νιώθεις καλύτερα αυτή τη χρονική στιγμή γιατί η νόσος είναι σε ύφεση, ή γιατί μπορεί να βελτιώνονται τα συμπτώματά σου από μόνα τους.

Είναι γεγονός πως βελτιώσεις λαμβάνουν χώρα στη σκλήρυνση α) σε απευθείας σχέση με την ανάρρωση έπειτα από κάποια υποτροπή της νόσου, β) άσχετα από την εμφάνιση κάποιας υποτροπής, άσχετα από αγωγή ή επέμβαση.  Οι συγγραφείς της εργασίας (26-7-2012)  που αναλύουμε σήμερα επικεντρώνονται στις δεύτερες βελτιώσεις, οι οποίες είναι υπαρκτές, και οι οποίες, όπως λένε, θα μπορούσαν να επηρεάζουν τα αποτελέσματα κλινικών μελετών προς όφελος κάποιας αγωγής, τη στιγμή που κανένα ανοσοτροποποιητικό δε βρέθηκε ποτέ να μειώνει την αναπηρία στη σκλήρυνση ή να τη βελτιώνει.

Natural, innate improvements in multiple sclerosis disability

Η απλή ερώτηση που τίθεται, συμπερασματικά, σε κάθε ασθενή που κάνει ενέσεις, ή σε κάθε νευρολόγο που τις χορηγεί, είναι "πώς ξέρεις ότι ο ασθενής θα ήταν χειρότερα, αν δεν έπαιρνε ανοσοτροποποιητικά, όταν δεν έχουμε ποτέ συγκρίνει τον ίδιο ασθενή, την ίδια χρονική στιγμή, με τον εαυτό του απαλλαγμένο από ανοσοτροποποιητικά";

Για τον σκοπό αυτό, οι συγραφείς της έρευνας ανέτρεξαν σε ιστορικές βάσεις δεδομένων ασθενών από την περιοχή της British Columbia (Canada) μεταξύ των ετών 1980 και 2004, οι οποίοι δεν έπαιρναν ανοσοτροποποιητική αγωγή, και είδαν πώς εξελίσσονταν το EDSS σκορ τους ετησίως (2961 αθενείς) ή στη διετία (2382 ασθενείς), αμφότερες ομάδες με δεκαετή, κατά μέσο όρο, πορεία στη νόσο.  Ο διαχωρισμός των ασθενών σε αυτές τις δύο ομάδες έγινε για να καλύψει δύο διαφορετικά EDSS σκορ που απέχουν έναν χρόνο μεταξύ τους (ετήσιος έλεγχος) ή δύο διαφορετικά EDSS σκορ που απέχουν δύο χρόνια μεταξύ τους (έλεγχος στη διετία).

Τα αποτελέσματα καταγράφονται ως εξής:

Of the 7653 yearly EDSS intervals examined from 2961 patients, 14.9% showed an improvement (≥0.5 change in EDSS), 8.3% a ≥1 point and 2.2% a ≥2 point improvement. Corresponding declining scores were 32.9%, 20.5% and 7.9%, respectively.  In fifty-three per cent of the intervals there was no observed change from one year to the next.

Από τα EDSS σκορ που μελετήθηκαν σε ετήσια βάση, υπήρχε ποσοστό, υπενθυμίζουμε ασθενών χωρίς αγωγή, που έδειχναν βελτίωση μετά από έναν χρόνο στο EDSS κατά μισή μονάδα (14.9%), μεγαλύτερη ή ίση με μονάδα (8.3%), ακόμη και μεγαλύτερη ή ίση με δύο μονάδες (2.2%).  Τα ποσοστά ήταν παρόμοια και για τα EDSS που μελετήθηκαν με διάλειμμα διετίας: βελτίωση κατά μισή μονάδα για το 15.5% των ασθενών, βελτίωση ίση ή μεγαλύτερη της μονάδας για το 8.5% των ασθενών, και βελτίωση ίση ή μεγαλύτερη των δύο μονάδων για το 2.7% των ασθενών.  Εξυπακούεται πως και στις δύο ομάδες, και περισσότερο στη δεύτερη, υπήρχε ποσοστό ασθενών που επιδεινώνονταν, αλλά ήταν μεγαλύτερο το ποσοστό αυτών που παρέμεναν σταθεροί χωρίς αγωγή, και στον χρόνο (53%) και στη διετία (40.5%).

Με τόσο μεγάλο ποσοστό ασθενών να παραμένουν σταθεροί, και με αξιοπρόσεχτο ποσοστό αυτών να βελτιώνονται στο έτος ή τη διετία, είναι να αμφιβάλει κανείς για τα αποτελέσματα κλινικών μελετών των φαρμάκων, που δοκιμάστηκαν μόνο στη διετία, ή για τις δήθεν ωφέλειες του aggressive treatment, τακτική με την οποία δίνεται αγωγή ακόμη και σε ασθενείς με μεμονωμένο επεισόδιο, όταν αυτοί, όπως φαίνονται, έχουν τις πιθανότητες με το μέρος τους να βελτιωθούν από μόνοι τους και να παραμείνουν σταθεροί.  Αυτήν την καλή πορεία την χρεώνονται, λανθασμένα, τα φάρμακα.

Οι συγγραφείς της παρούσας εργασίας καταλήγουν πως

We found that improvements in MS do occur naturally, can be unrelated to a relapse and can be sustained.  We suggest "innate" improvement as a term for this apparent relapse-independent IMD-free improvement in MS.

Clinical trials or pharmacological observational studies wishing to examine improvement in disability related to drug treatment, but without a placebo or suitably "untreated" comparator group, need to be aware that improvements can occur naturally and may differ according to patients' underlying characteristics.

Κλινικές δοκιμές ή φαρμακολογικές μελέτες που θέλουν να μελετήσουν τη βελτίωση στην αναπηρία σε σχέση με κάποιο φάρμακο, αλλά χωρίς ομάδα ελέγχου ή "αθεράπευτη" συγκριτική ομάδα που να ταιριάζει, πρέπει να γνωρίζουν ότι βελτιώσεις μπορούν να συμβαίνουν από τη φύση τους και μπορεί να διαφέρουν, ανάλογα με τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά των ασθενών.

Τα χαρακτηριστικά των ασθενών που είχαν τις περισσότερες πιθανότητες βελτίωσης στο EDSS τους, χωρίς αγωγή, σύμφωνα με τη σημερινή έρευνα ήταν: α) γυναίκες, β) νεαρής ηλικίας γ) με μικρή διάρκεια της νόσου δ) με την υποτροπιάζουσα μορφή της σκλήρυνσης ε) με μέτρια αναπηρία στ) με ένα πρότερο επεισόδιο επιδείνωσης, ανεξάρτητα από υποτροπή.

Είναι ενθαρρυντικό ότι κάποια πράγματα στη σκλήρυνση μπορούν να βελτιωθούν από μόνα τους, ιδιαίτερα αν είστε νεοδιαγνωσμένος.  Η λεγόμενη πλαστικότητα του εγκεφάλου, παρά την ύπαρξη της ΧΕΝΦΑ, είναι παρούσα: πλαστικότητα λέγεται η ικανότητα του εγκεφάλου να κάνει rewiring, βρίσκοντας νέες συνδέσεις ή οδούς επικοινωνίας για τη μεταφορά πληροφοριών, όταν υπάρχει βλάβη σε κάποια δίκτυο.

Relating brain damage to brain plasticity in patients with multiple sclerosis.

Σε υποθετική συζήτηση πάνω στις βλάβες που μπορεί να προκαλεί η Χρόνια Εγκεφαλονωτιαία Ανεπάρκεια, ο Dr. Arata είχε επισημάνει πως η ΧΕΝΦΑ πλήττει ευθέως την πλαστικότητα του εγκεφάλου:

Dr. Arata: «MS is a complication of venous hypertension».

Χωρίς ΧΕΝΦΑ, και με δεδομένες τις φυσικές βελτιώσεις που μπορούν να συμβούν στη σκλήρυνση, όπως ισχυρίζεται η σημερινή έρευνα, δεν είναι καθόλου απίθανο να σημειώνονται βελτιώσεις και σε νευρολογικά συμπτώματα μετά την αγγειοπλαστική.  Αυτό που είναι πέρα για πέρα αμφίβολο είναι η θετική επίδραση των ανοσοτροποποιητικών στην σκλήρυνση, όταν δεν έχουν συγκριθεί ούτε με ομάδα πλασέμπο (λόγω των παρενεργειών τους, γίνονται αντιληπτά στην ομάδα που τα παίρνει), ούτε με αθεράπευτη ομάδα, η οποία, όπως φαίνεται εδώ, και να μείνει σταθερή μπορεί, και να βελτιώθεί, χωρίς αγωγή.

Φαρμακερές αλήθειες

"Although there is no cure for relapsing MS, Rebif has been proven to slow the progression of disability, which is the permanent worsening of your neurologic examination over time." - EMD Serono

"Αν και δεν υπάρχει θεραπεία για την υποτροπιάζουσα σκλήρυνση, το Ρεμπίφ αποδείχτηκε πως καθυστερεί την πρόοδο της αναπηρίας, που είναι η μόνιμη επιδείνωση στις νευρολογικές εξετάσεις με τον χρόνο" - EMD Serono.

"The goal of treatment with AVONEX is to interrupt the natural course of MS by reducing the incidence of MS flare-ups and slowing down physical disability." - Biogen Idec

"Ο σκοπός της θεραπείας με Αβονέξ είναι να διακόπτουμε τη φυσική πορεία της σκλήρυνσης, μειώνοντας τα περιστατικά των υποτροπών και καθυστερώντας τη σωματική αναπηρία "- Biogen Idec.

"Put MS On Hold" "Proven to delay progression of MS - right from the very first sign" - Betaseron, Bayer HealthCare Pharmaceuticals

"Βάλτε τη σκλήρυνση σε αναμονή.  Αποδεδειγμένα καθυστερεί την πρόοδο της νόσου - από το πρώτο πρώτο σημάδι της" - Μπετασερόν, Bayer.

Αυτά τα μηνύματα των πρώτης γραμμής θεραπευτικών επιλογών, που δόθηκαν συνοδεία ελπίδας για δύο δεκαετίες ήδη, πρέπει να συμμορφωθούν τώρα με τη γνώση του παρόντος, και όχι να κοιτάνε να συμμορφώνουν τους ασθενείς στην αγωγή.  Η γνώση του παρόντος, η οποία προέκυψε από μελέτη εικοσαετίας και πλέον, η οποία συνέκρινε ασθενείς που λάμβαναν ιντερφερόνη (1985-2008) με ασθενείς που δεν έπαιρναν φάρμακα, είναι πως:

“In conclusion, we did not find evidence that administration of interferon beta was associated with a reduction in disability progression in patients with relapsing-remitting MS. The ultimate goal of treatment for MS is to prevent or delay long-term disability. Our findings bring into question the routine use of interferon beta drugs to achieve this goal in MS.

Συμπερασματικά, δε βρήκαμε ενδείξεις πως η χορήγηση ιντερφερόνης βήτα σχετίστηκε με μείωση στη συσσώρευση της αναπηρίας σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα σκλήρυνση.  Ο τελικός στόχος θεραπείας στη σκλήρυνση είναι η πρόληψη ή καθυστέρηση της μακρόχρονης αναπηρίας.  Τα ευρήματά μας αμφισβητούν τη συνήθη χρήση ιντερφερόνης βήτα για την επίτευξη αυτού του στόχου. - 18 Ιουλίου 2012.

Treatment of Multiple Sclerosis With Interferon Beta Is Not Associated With Less Progression of Disability

Association between use of interferon beta and progression of disability in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis.

Για ποιό λόγο ένας οποιοσδήποτε νευρο-τέτοιος να συνταγογραφήσει ιντερφερόνη σήμερα, όταν δεν υπάρχουν οι παραμικρές ενδείξεις, από μακρόχρονες έρευνες, πως η ιντερφερόνη έκανε κάτι, ο,τιδήποτε, κάτι τόσο δα μικρό, για τη Χρόνια Εγκεφαλονωτιαία Φλεβική Ανεπάρκεια;  Για ποιό λόγο, αν είσαι ασθενής, να φοβηθείς και να πάρεις ιντερφερόνη;

Θα κολλήσω εδώ και την είδηση που μου στέλνει η Αλίκη:

FDA warns about seizures with MS drug Ampyra

Ο FDA προειδοποιεί γιατρούς και ασθενείς για τον αυξημένο κίνδυνο επιληπτικών κρίσεων έπειτα από τη λήψη του Ampyra: οι κρίσεις συνέβησαν μέσα σε μέρες ή εβδομάδες από την έναρξη της αγωγής, και συνέβησαν σε ασθενείς χωρίς προηγούμενο ιστορικό επιληπτικών κρίσεων.

Προσέξτε τί λέει στη συνέχεια, και θυμηθείτε την πιθανότητα οι ασθενείς με σκλήρυνση να πάσχουν και από προβλήματα στο αριστερό τους νεφρό, λόγω υποαιμάτωσης του νεφρού από Nutcracker: οι επιληπτικές κρίσεις είναι πιθανόν να συμβαίνουν συχνότερα σε ασθενείς που έχουν οποιαδήποτε "kindey impairment" - βλάβη στο νεφρό - αφού το νεφρό είναι το όργανο που αποβάλλει το Ampyra.

Συγχύστηκα, και είμαι και σε διακοπές.  Αλλά σας παρακαλώ, για τον εγκέφαλό σας πρόκειται, αν είστε νέοι ασθενείς και διαβάζετε: μην τον εμπιστεύεστε οπουδήποτε, μόνο και μόνο γιατί είναι νευρολόγος.

Mind the gap: ο σίδηρος, η MS, και η αυτοανοσία.

University of Stellenbosch, South Africa.

The conundrum of iron in multiple sclerosis – time for an individualised approach

Χρησιμοποιώ λόγια των συγγραφέων της εργασίας στον τίτλο: "προσέξτε το κενό" αναφέρουν στη σελίδα 3, όπου "κενό" ορίζεται το χάσμα που χωρίζει την έρευνα για την MS στα ζώα, και την έρευνα για την MS στους ανθρώπους.

Ο λόγος για την ύπαρξη αυτού του κενού είναι πως τα 8 κριτήρια αυτοανοσίας, που πρέπει να πληροί κάθε αυτοάνοση ασθένεια, κριτήρια που θεσπίστηκαν όχι μόνο για τη σκλήρυνση, δεν πληρούνται ούτε στο ελάχιστο για την "αυτοάνοση σκλήρυνση".  Κανένα από τα οκτώ αυτά κριτήρια δεν έχουν τσεκαρισθεί στη σκλήρυνση:

Table 1 Criteria for determining a disease as autoimmune

1. Demonstration of an immune response to a precise autoantigen in all patients with the disease

2. Reproduction of the lesion by administration of autoantibody or T cells into a normal animal

3. Induction of lesion by immunizing an animal with relevant purified autoantigen

4. Isolation or presence of autoantibody or autoreactive T cell from lesion (or serum)

5. Correlation of autoantibody or autoreactive T cell with disease activity

6. Presence of other autoimmune disorders or autoantigens associated with disease

7. Immune absorption with purified autoantigen abrogates pathogenic autoantibody or autoreactive T cell

8. Reduction of pathogenic autoantibody or T cell associated with clinical improvement

Ως εκ τούτου, έχουμε τα γνωστά παρατράγουδα των ανοσοτροποποιητικών - για τα ονόματα των ερευνητών που παρατίθενται, ανατρέξτε στο τέλος της εργασίας:

1. Λιγότεροι από τους μισούς ασθενείς ωφελούνται από την ιντερφερόνη-β (Byun et al. 2008; Wekerle and Hohlfeld 2010)


2. Σε αυτούς που δεν ωφελούνται, η ιντερφερόνη-β επιδεινώνει την εξέλιξη της νόσου (Axtell et al. 2011)


3. Η θεραπεία με ανοσοτροποποιητικά έχει ελάχιστη επίδραση στη συσσώρευση της αναπηρίας, και πολλές παρενέργειες, ενώ δεν είναι λίγοι οι ασθενείς που ανθίστανται στη λήψη της (Walther and Hohlfeld 1999, Hancock et al. 2011)


4. Τα ευρήματα αυτά δεν αναφέρονται πάντα στα συμπεράσματα των κλινικών μελετών, για τις οποίες η επιλογή του πληθυσμού των ασθενών γίνεται συνήθως με μεροληπτικά κριτήρια (Pittock and Rodriguez 2008; Caplan 2011)

Οι συγγραφείς τονίζουν πως είναι άλλο να λέμε ότι έχουμε δράση του ανοσοποιητικού στη σκλήρυνση, και άλλο αυτό να χαρακτηρίζει τη νόσο ως "αυτοάνοση".  Υπάρχουν αντιγόνα που ενεργοποιούν το ανοσοποιητικό των ασθενών με σκλήρυνση, αλλά κανένα δεν πληροί τα κριτήρια του πίνακα για την αυτοανοσία - σε αντίθεση με το φτιαχτό μοντέλο της ΕΑΕ, στο οποίο ο ίδιος ο ερευνητής καθορίζει ποιά πρωτείνη της μυελίνης είναι ο στόχος.

While several self- and environmental antigens activate immune cells in patients with MS (Kimball et al. 2011), none of them meet the criteria listed in Table 1. In EAE the antigen is provided by the researcher, who decides which of the myelin proteins to inject. Therefore, the evidence for autoimmunity in MS remains elusive (Behan and Chaudhuri 2010; Steiner and Mosberg-Galili 2010; Trapp 2004; Miravalle and Corboy 2010; Corthals 2011). In addition, it has been shown that the oligoclonal B-cell response in the cerebrospinal fluid (CSF) of patients with MS is not targeted against the myelin proteins generally thought to direct the autoimmune attack: myelin basic protein, proteolipid protein, or myelin oligodendrocyte glycoprotein (Owens et al. 2009). Therefore, although the involvement of immune mechanisms in MS is confirmed (The International Multiple Sclerosis Genetics Consortium & the Wellcome Trust Case Control Consortium 2011), this does not necessarily provide proof for autoimmunity.

 Πώς φτάσαμε όμως, χωρίς να έχουμε κανένα θετικό κριτήριο αυτοανοσίας, να θεωρούμε τη σκλήρυνση μία τέτοια νόσο;  H υπόθεση έχει γίνει ένα "βαθιά ριζωμένο δόγμα", λένε οι συγγραφείς:

Contemplating the possibility that MS may not be an autoimmune disease after all requires a huge mind shift, since autoimmunity in MS has become an entrenched dogma over the years. The assumption of MS as autoimmune has created a mindset of a typically progressive disabling condition which is incurable, since the origin of the disease emanates from a permanently dysfunctional immune system. Accordingly, the only hope is to delay disease progression by de-activating the immune system or to stop peripheral immune cells from entering the brain by using disease modifying treatments (DMTs). However, the autoimmune hypothesis cannot explain “benign” MS, defined as patients who have an EDSS score of 3 or less after 10 years, and have a >90% chance of remaining free from disability for >20 years without taking DMTs (Pittock et al. 2004; Mastorodemos et al. 2010). The number of patients having a favorable disease outcome may be significant, up to 30% (Pittock and Rodriguez 2008).

Το πραγματικό δίλημμα των συγγραφέων αυτής της εργασίας, ωστόσο, είναι άλλο.  Ο σίδηρος, που φαίνεται να χαρακτηρίζει την παθολογία της σκλήρυνσης, είναι βλαβερός ή ωφέλιμος για τους ασθενείς;  Τα δεδομένα είναι αμφιλεγόμενα.  Η ανακάλυψη του CCSVI ως αιτία της σκλήρυνσης συσχετίζει τον σίδηρο στον εγκέφαλο των ασθενών θετικά με την εξέλιξη της αναπηρίας, αλλά για το αν η διατροφή των ασθενών πρέπει να είναι χαμηλή σε σίδηρο, υπάρχουν αντιρρήσεις:

Over the last 15 years our research has identified a subgroup of patients who, having presented with low iron parameters at diagnosis, subsequently followed a benign disease course only when the iron deficiency was alleviated through continuous lifelong supplementation (Kotze and Rooney 1997; Rooney et al. 1999; Kotze et al. 2001; van Rensburg et al. 2006; van Toorn et al. 2010).

Οι συγγραφείς αναφέρουν πως, σε αντίθεση με υποθέσεις άλλων ερευνών, οι ίδιοι βρήκαν ανεπάρκεια σιδήρου στους ασθενείς με σκλήρυνση, και όχι το αντίθετο.  Αυτή είναι και η "εξατομικευμένη θεραπεία" για την οποία μιλούν: ενίσχυση με συμπληρώματα σιδήρου.

high serum iron levels, although occurring in some patients, are not the norm (van Rensburg et al. 2006); about a third of patients have low serum iron (<10 μmol/l) while 20% of the patients have very low levels consistently over many years if they do not take iron supplements.

Η υπόθεσή τους πως η πρόσληψη σιδήρου μπορεί να είναι ωφέλιμη πηγάζει από τις παρατηρήσεις των Prineas και Barnett.  Tί προκαλεί τον θάνατο των ολιγοδενδροκυττάρων, προ της μυελίνης;  Τα ολιγοδενδροκύτταρα, για να παράξουν μυελίνη, χρειάζονται δύο αλληλένδετα πράγματα: καλή ροή αίματος, και επαρκή ενέργεια από τον σίδηρο.

Oligodendrocytes need iron for the extremely high energy requirements of producing and maintaining the complex myelin sheath which is many times larger than the cell body (Connor and Menzies 1996), indicating that iron deficiency could seriously compromise the viability of these cells.

Iron is also a prerequisite for the maturation of OPCs into oligodendrocytes (Morath and Mayer-Pröschel 2001;2002), while Tf and ferritin also play crucial roles in this process (Connor 1994; Badaracco et al. 2010). In culture, iron deficiency results in loss of viability of oligodendrocyte precursors (Todorich et al. 2011).

Since the life of oligodendrocytes depends on adequate blood flow for provision of nutrients and removal of toxic waste products, it is evident that all components of the cerebral vascular system need to function optimally.

Ο τρόπος που το ερμηνεύω, λοιπόν, μετά και την τελευταία παρατήρηση, είναι πως το CCSVI εμποδίζει την καλή ροή αίματος, τη μεταφορά θρεπτικών συστατικών και την απομάκρυνση τοξικών για την εύρυθμη λειτουργία των ολιγοδενδροκυττάρων, ενώ ο σίδηρος που ο Zamboni λέει πως μπορεί να απελευθερώνεται μετά τη ρήξη του αιματεγκεφαλικού φραγμού δρα σα δηλητήριο στα ολιγοδενδροκύτταρα, τα οποία είναι ρυθμισμένα να τον δεσμεύουν για τις δικές τους λειτουργίες.

Οι συγγραφείς, που έχουν συνδέσει τον σίδηρο μέσω συμπληρωμάτων με θετικότερη πορεία της νόσου (επαναμυελίνωση), λένε πως η ανεπάρκεια σιδήρου μπορεί να εξηγεί τη συχνότερη εμφάνιση της νόσου στις γυναίκες, τη συχνή της εμφάνιση μετά από κύηση/τοκετό, ή μετά από αιμοδοσία.

Κάθε ασθενής είναι διαφορετικός, λένε στο τέλος οι συγγραφείς, και διαφορετική πρέπει να είναι και η αντιμετώπισή του.  Χάρη στο CCSVI, καταλαβαίνουμε τί σημαίνει πλέον "διαφορετικότητα".  Όμως, στο κομμάτι της διατροφής, τα ερωτηματικά παραμένουν.  Είχα πάντα υψηλό αιματοκρίτη και σίδηρο ορού, ακόμη και στην εγκυμοσύνη.  Πήρα πολλά συμπληρώματα σιδήρου και στη λοχεία, λόγω θηλασμού.  Έτρωγα τροφές με σίδηρο.  Δε βλέπω να γλίτωσα κάτι, παίρνοντας περισσότερο σίδηρο - αντίθετα, μου μπήκαν υποψίες πως όλη αυτή η υπερ-σιδήρωση έδρασε αρνητικά.  Το μόνο μη διαφορετικό που είχα, σε σχέση με όλους τους ασθενείς με MS, ήταν το CCSVI.

Δερματικές διαταραχές έπειτα από ιντερφερόνη

Lobular panniculitis and lipoatrophy of the thighs with interferon-ß1a for intramuscular injection in a patient with multiple sclerosis

Οι ασθενείς που λαμβάνουν υποδόρια ιντερφερόνη β ξέρουν πως είναι πιθανό να εκδηλώσουν ερύθημα (τοπικό εξάνθημα) σε ποσοστό 63-85%, και ενίοτε και νέκρωση του δέρματος (5%).  Αντίθετα, οι ενδομυικές ιντερφερόνες δεν έχουν συνδεθεί με σοβαρές δερματικές παρενέργειες.  Είναι λοιπόν σύνηθες να αλλάζει η αγωγή από υποδόρια σε ενδομυική σε όσους ασθενείς εμφάνισαν δερματικές παρενέργειες με την πρώτη.

Στην περίπτωση, όμως, της παραπάνω εργασίας (βλέπε εικόνες), η 42 ετών ασθενής που έπαιρνε ενδομυική ιντερφερόνη (Αβονέξ) για τρία χρόνια παρουσίασε σοβαρή λιποατροφία και στους δύο μηρούς, προφανώς λόγω λανθασμένης γωνίας λήψης της ένεσης.  Ξεκίνησε την Αβονέξ όταν αναγκάστηκε να διακόψει τη Ρεμπίφ λόγω νέκρωσης δέρματος στην περιοχή της κοιλιάς και μικρής λιποατροφίας.

Η ασθενής εκδήλωσε και lobular panniculitis - δε γνωρίζω τί είναι αυτό, στο wiki βρήκα: Panniculitis is a group of diseases whose hallmark is inflammation of subcutaneous adipose tissue (the fatty layer under the skin - panniculus adiposus).^[1] Symptoms include tender skin nodules, and systemic signs such as weight loss and fatigue.

Το πρόβλημα της λανθασμένης τεχνικής στην ένεση, λένε, λύνεται με τα αυτόματα μηχανάκια ή με συστηματικότερη εκπαίδευση των ασθενών.  Σε δουλειά να βρισκόμαστε.

Ασυνέπεια στη θεραπεία

Είναι δεδομένο πως ένα μεγάλο ποσοστό των ασθενών με σκλήρυνση που βρίσκονται σε ανοσοτροποποιητική αγωγή παραλείπει δόσεις της "θεραπείας".  Αυτό έδειξαν τέσσερις διαφορετικές μελέτες σε Γερμανία, Ιρλανδία, Ιταλία και Καναδά: από τους 308 ασθενείς που παρακολουθήθηκαν στη διετία από την έναρξη της αγωγής, το 8.1% των ασθενών διέκοψε την αγωγή στο εξάμηνο και το 22.1% στη διετία (Γερμανία).  Το 28% των ασθενών διέκοψαν την ιντερφερόνη μέσα στην πενταετία (Ιρλανδία), ενώ μεγαλύτερο ήταν το ποσοστό για τις άλλες δύο χώρες: το 41.1% στην τριετία (Ιταλία), και το 38.9% στον Καναδά.

Patient perceptions of multiple sclerosis and its treatment

Αν και δεν έχω επίσημα στοιχεία στα χέρια μου, θα έλεγα πως δεν πρέπει να υπάρχουν πολλοί ασθενείς οι οποίοι, μετά από επιτυχημένη αρχική αγγειοπλαστική, δεν επιθυμούν να επαναλάβουν τη διαδικασία σε περίπτωση επαναστένωσης.  Αν η αγγειοπλαστική είναι άλλη μία θεραπεία, τότε δε νομίζω να απειληθεί ποτέ από 41.1% αποχή αυτών που την έχουν δοκιμάσει.

Η νευρολογική κοινότητα, ανήσυχη για τη μη συμμόρφωση των ασθενών στη θεραπεία, προσπαθεί να μελετήσει τους παράγοντες εκείνους που ευνοούν τη συμμόρφωση.  Έτσι, στην παραπάνω έρευνα, ζητάνε από 175 νευρολόγους να παρακολουθήσουν ο καθένας τους τους τρεις πρώτους ασθενείς, με υποτροπιάζουσα μορφή, που τον επισκέφθηκαν και θα ήθελαν, ταυτόχρονα, να λάβουν μέρος στη μελέτη.  Έπαιρναν όλοι οι ασθενείς, ήδη, ανοσοτροποποιητικά για κάποια έτη, και έτσι έδωσαν όλοι μία ενδεικτική εικόνα της συμπεριφοράς τους απέναντι στην αγωγή.  "Ομολόγησαν" πως αμελούσαν τις ενέσεις τους που και που - ποσοστό ασθενών 42.1%, ήτοι 85 ασθενείς από τους 202, ενώ 17.8% τη σταμάτησαν τελείως για ένα διάστημα.  Οι λόγοι βέβαια, λένε οι ερευνητές, δεν έχουν να κάνουν τόσο με την ανεπάρκεια της αγωγής, αλλά με τη μη σωστή ενημέρωση των ασθενών.

Το αντίστροφο όμως θα ίσχυε, έτσι δεν είναι; Μία σούπερ αποτελεσματική αγωγή σπάνια θα γινόταν αντικείμενο αμέλειας ή διακοπής.

Μόνο 10 από τους 202 ασθενείς δε βίωναν παρενέργειες από την αγωγή, και η πλειοψηφία (87.1%) δήλωσαν πως συνεχίζουν την αγωγή περιμένοντας κάτι αποτελεσματικότερο.  Αν και σημαντικό ποσοστό των ασθενών δήλωσε πως πιστεύει ότι η αγωγή ελέγχει και τις υποτροπές, και την επιδείνωση, είναι γεγονός, στο οποίο δε δίνεται και μεγάλη σημασία, πως το ένα τρίτο (30.2%) είχε αλλάξει ήδη διάφορες αγωγές αναζητώντας κάτι αποτελεσματικότερο, ενώ το 61% είχε βιώσει 1-3 υποτροπές, παρά την αγωγή, τους προηγούμενους 24 μήνες.

Νούμερα, νούμερα, νούμερα.  Η έρευνα συμπεραίνει πως η ενημέρωση των ασθενών από τους νευρολόγους γύρω από την παθολογία της ασθένειας θα αύξανε τα νούμερα των "συμμορφωμένων" στη θεραπεία.  Εδώ τους θέλω τώρα.  Ποιά είναι η παθολογία της σκλήρυνσης, γιατρέ;

Προειδοποιητική επιστολή του FDA στην TEVA και τη Biogen

Με επιστολή του ο FDA ψέγει την παρασκευάστρια εταιρεία TEVA πως προωθεί διαφημιστικό υλικό για το Copaxone στο οποίο υπερβάλλει για την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου, παρουσιάζει αναπόδεικτα στοιχεία, γενικεύει τις ενδείξεις χρήσης της συγκεκριμένης αγωγής, και παραλείπει ή ελαχιστοποιεί σοβαρούς κινδύνους.

Warning Letter 1

Το ίδιο κάνει και σε σχέση με το Avonex.  Η επιστολή στη Biogen αναφέρεται σε υπερβολικές δηλώσεις σχετικά με την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου στην ιστοσελίδα του τελευταίου και παραλείψεις πληροφοριών.

Warning Letter 2

Αν παρακολουθείτε διαφημιστικό υλικό και για τα δύο φάρμακα, θα δείτε μία ομοιότητα, που φαντάζομαι τη συμμερίζονται τα περισσότερα φάρμακα για την MS: την προβολή ιστοριών ανθρώπων που είναι αθλητές, μαραθωνοδρόμοι, ποδηλάτες ή σούπερ ενεργητικοί παρά τη νόσο τους και μετά την έναρξη της αγωγής.  Αν και σε μεμονωμένα περιστατικά οι ιστορίες καλής εξέλιξης μπορεί να αληθεύουν, η TEVA και η Biogen αφήνουν να εννοηθεί πως αυτό είναι ο κανόνας, και αυτό τους επισημαίνει ο FDA δεν έχει αποδειχθεί από καμία κλινική δοκιμή.

As described in the Background section, Copaxone has demonstrated efficacy in  decreasing the frequency of relapses in patients with RRMS.  However, Copaxone is not indicated for slowing, preventing or reversing physical disability associated with RRMS.   Moreover, FDA is not aware of substantial evidence or substantial clinical experience supporting the implication that Copaxone treatment will result in the magnitude of effects as described in the above patient testimonials.

Στον ίδιο τόνο, ο FDA τονίζει πως δεν γίνεται επαρκής λόγος για τους κινδύνους του Copaxone, όταν τις πρώτες ώρες μετά τη λήψη του φαρμάκου έχουν καταγραφεί περιστατικά ασθενών που χρειάστηκαν επείγουσα νοσηλεία.

Οι πιθανότητες εμφάνισης υποτροπής για όσους λαμβάνουν Copaxone είναι 24.7% στους 36 μήνες, έναντι του 42.9% της ομάδας πλασέμπο.  Οι ισχυρισμοί της TEVA είναι το λανθασμένο και αυθαίρετο 45% μείωση του κινδύνου υποτροπής.

Συνολικά, κανένα από τα δύο φάρμακα δεν είναι ενδεδειγμένο για την πρόληψη ή αντιστροφή της αναπηρίας, αναφέρει ο FDA.  Αυτό που έδειξαν να πετυχαίνουν είναι μείωση του αριθμού των υποτροπών.

Όμως η υποτροπή είναι αναξιόπιστο μέγεθος για την αξιολόγηση της αναπηρίας, αναφέρουν πολλοί νευρολόγοι.  Ειδικά εφόσον δεν έχουμε απαντήσει ακόμη τί συμβαίνει σε μία υποτροπή και τί είναι η ύφεση.  Ακόμη και αυτοάνοση να είναι η σκλήρυνση, κανείς δε γνωρίζει να απαντήσει γιατί σήμερα συνέβη υποτροπή και σε τρεις εβδομάδες ύφεση.

Και ιδού, το συμπέρασμα του Freedman, του μεγαλύτερου καναδού νευρολόγου με τους περισσότερους ασθενείς-πελάτες: είναι αλήθεια πως το Copaxone και το Avonex δεν τα πήγαν και πολύ καλύτερα από το πλασέμπο.

Efficacy of disease-modifying therapies in relapsing remitting multiple sclerosis: a systematic comparison.

for several endpoints Avonex or Copaxone did not significantly differ from placebo.

Και τώρα η συνολική εικόνα: με τόσες φαρμακευτικές ανακρίβειες και αναποτελεσματικότητες, ο Freedman φανατικά εδώ και δύο χρόνια δηλώνει πως το CCSVI είναι απάτη, πως η συσχέτιση CCSVI και MS είναι τόσο σοβαρή όσο η συσχέτιση φακίδων με MS και πως η αγγειοπλαστική είναι θεραπεία τύπου "το τσίμπημα της μέλισσας βοηθάει".  Τα έχω γράψει όλα ξανά εδώ, σε παλαιότερα ποστ, αν αναζητήσετε το όνομα του Freedman θα τα βρείτε.  Και ευτυχώς τα έχω και συνέχεια στο μυαλό μου, δίπλα σε εκείνη την πρόταση του Gandhi:

When I despair, I remember that all through history the ways of truth and love have always won. There have been tyrants, and murderers, and for a time they can seem invincible, but in the end they always fall. Think of it--always.

Risk Sharing Scheme

Οι ιντερφερόνες λανσαρίστηκαν ως θεραπεία τροποποιητική της σκλήρυνσης στην αρχή της δεκαετίας του 90, όταν Καναδικές μελέτες είχαν δείξει τη θετική επίδραση αυτών στον αριθμό των υποτροπών και των εστιών στη μαγνητική.

Προκειμένου τα ακριβά αυτά φάρμακα να διατεθούν έχοντας πιστοποιημένο όφελος, το Εθνικό Σύστημα Υγείας του Ηνωμένου Βασιλείου ψήφισε το 2002 το Risk Sharing Scheme, ένα πρόγραμμα σύμφωνα με το οποίο όσοι ασθενείς με την υποτροπιάζουσα μορφή ήθελαν να πάρουν ιντερφερόνη βήτα και κοπαξόνη θα παρακολουθούνταν στενά ώστε, αν τα φάρμακα δεν ήταν αποτελεσματικά, να μειωθεί η τιμή τους και να γλιτώσει έτσι ο προϋπολογισμός κάτι από τις 8.000 αγγλικές λίρες για κάθε ασθενή τον χρόνο.

Analysis.full

Η πρώτη αναφορά δημοσιεύθηκε το 2009, και περιείχε λεπτομέρεις για την ανταπόκριση των ασθενών στα φάρμακα κατά τα έτη 2005-7.  Σύμφωνα με την αναφορά, η επιδείνωση της νόσου στους ασθενείς που έλαβαν φάρμακα ήταν όχι μόνο χειρότερη από αυτή που είχε αρχικά προβλεφθεί, αλλά και χειρότερη από την (ιστορική) ομάδα ελέγχου, που δεν είχε λάβει θεραπεία.  Το συμπέρασμα του NICE τότε έλεγε πως οι ενδείξεις δε μιλούσαν για καθυστέρηση της αναπηρίας.  Ωστόσο οι τιμές των φαρμάκων δε μειώθηκαν, ούτε τα φάρμακα διακόπηκαν, με το επιχείρημα πως ήταν πολύ νωρίς για να κρίνουν την επίδραση των φαρμάκων στην αναπηρία.

Εν ολίγοις, δεν τηρήθηκε το διάγραμμα που έλεγε πως η τιμή των φαρμάκων θα καθοριζόταν από τη δράση αυτών στη διετία, και έτσι οι πραγματικά κερδισμένες από το Risk Sharing Scheme ήταν οι φαρμακευτικές εταιρείες - σίγουρα όχι οι ασθενείς, για τους οποίους ο Καθηγητής Κλινικής Νευρολογίας του Πανεπιστημίου της Οξφόρδης G. C. Ebers είπε, το 2010, πως "συνεχίζουν, για δύο δεκαετίες από το 1990 και μετά, να εκτίθενται σε κλινικές μελέτες με υπολογίσιμους κινδύνους - μελέτες που χρησιμοποιούν τα ίδια άκυρα μεγέθη".

Ο Dr. Ebers αναφέρεται στη μέτρηση των υποτροπών και των εστιών ως αναξιόπιστα μεγέθη αξιολόγησης της αναπηρίας.  To στοίχημα της σκλήρυνσης θα κερδηθεί στην παύση του progression, και όχι στη μείωση των υποτροπών.  Η χρήση των φαρμάκων στους ασθενείς του Risk Sharing Scheme φάνηκε να μειώνει μεν τον αριθμό των υποτροπών, αλλά να μη συνδέεται με τη διάρκεια της νόσου στον χρόνο, ούτε με τον χρόνο που υπολείπεται ως τον θάνατο ή την αναπηρία.  Πέρασαν 20 χρόνια από τη χρήση των φαρμάκων, και θα έπρεπε να είχαμε σαφή ένδειξη πως αυτά λειτουργούν θετικά στη σκλήρυνση, αλλά δεν έχουμε τέτοια ένδειξη.

Σήμερα, το 2012, ο Dr. Ebers δηλώνει πως

The Lancet has published several studies using unvalidated outcomes having had its industry funded reviewers reject the papers clearly showing these outcomes have little meaning in the context of the real disability patients fear.

"Πληρωμένοι" κριτικοί αναγνώστες επιστημονικών εργασιών επιλέγουν να μη δημοσιεύσουν εκείνες τις μελέτες που επαναλαμβάνουν τα λεγόμενα του Dr. Ebers.

Σιγά μη δεν υπήρχε και αντίλογος από τους γνωστούς αγνώστους.  Ο Dr. Alastair Compston, καθηγητής νευρολογίας του Cambridge, παραδέχεται μεν τις αδυναμίες του Risk Sharing Scheme, αλλά αισιόδοξα δηλώνει πως χάρη σε αυτό το αμφιλεγόμενο scheme έχουμε τώρα καλύτερα φάρμακα για τη σκλήρυνση.

Ναι, ο Compston είναι αυτός που απέρριψε απνευστί τη μονογραφία του Dr. Schelling πάνω στη φλεβική προέλευση της MS, έχοντας καταλάβει άλλ'αντ'άλλων από αυτή:

"Ένας Αυστριακός γιατρός μου έστειλε σε ηλεκτρονική μορφή την κριτική του ανάλυση πάνω στην αιτολογία της σκλήρυνσης, εννοώντας πως οι περικοιλιακές εστίες προκαλούνται από διαπλάτυνση των οπών του κρανίου από όπου βγαίνουν φλέβες.  Βρίσκουμε την υπόθεσή του ελάχιστα προκλητική, και θα αποθαρρύναμε τους αναγνώστες μας από το να τη διαβάσουν".

Μετα-ανάλυση (2012): η αναποτελεσματικότητα της ιντερφερόνης έναντι του πλασέμπο στους Secondary Progressive

Όχι ότι χρειαζόμασταν άλλη μία έρευνα για να μας το πει αυτό, αλλά ας την καλοδεχτούμε, για να θυμηθούμε και αυτά που σχολιάζαμε λίγο καιρό πριν: πως είμαστε όλοι progressive, πως τα φάρμακα αντιμετωπίζουν μόνο τη φλεγμονώδη πλευρά της νόσου και η όποια ωφέλειά τους εξαντλείται, μάλλον, στην εμφάνιση ηπιότερων υποτροπών (η ίδια η υποτροπή παραμένει ένας δείκτης που δεν είναι αυστηρά συνδεδεμένος με την αναπηρία και αυτός), και όχι στην αντιστροφή ή πρόληψη της αναπηρίας.

Interferon beta for secondary progressive multiple sclerosis.

A major unanswered question is whether this treatment is able to safely reverse or retard the progressive phase of the disease.

Μπορεί, λοιπόν, η ιντερφερόνη να αναστρέψει με ασφάλεια ή καθυστερήσει την προοδευτική μορφή της νόσου; (συγνώμη, αλλά γελάω και μόνο που διατυπώνω την πρόταση).

The main objective was to verify whether IFNs treatment in Secondary Progressive Multiple Sclerosis (SPMS) is more effective than placebo in reducing the number of patients who experience disability progression.

Οι ιταλοί νευρολόγοι ερευνητές θέλησαν να δουν αν η θεραπεία με ιντερφερόνη στους ασθενείς με δευτεροπαθώς προϊούσα μορφή της νόσου είναι πιο αποτελεσματική από το πλασέμπο στη μείωση του αριθμού των ασθενών που βιώνουν επιδείνωση.  Εν ολίγοις, εμποδίζει η ιντερφερόνη το progression στους progressive?  Γι αυτό το σκοπό έψαξαν στη βάση του Cochrane για όλες τις σχετικές έρευνες που έγιναν μεταξύ 1995 και 2011, ώστε να συλλέξουν τελικά πέντε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες με σύνολο 3122 ασθενών - οι 1829 σε ιντερφερόνη και οι 1293 σε εικονικό φάρμακο/placebo.

Με την πίστη πως τα συμπεράσματά τους είναι οριστικά και πως στο μέλλον δε θα γίνονται ξανά έρευνες για ιντερφερόνες τώρα που υπάρχουν πρωτοπόρα φάρμακα, οι συγγραφείς έχουν να καταθέσουν τα εξής:

Η ιντερφερόνη δε μειώνει τη συσσώρευση μόνιμης αναπηρίας στους SP, αλλά της βραχυπρόθεσμης αναπηρίας, αυτής που συνδέεται με την υποτροπή (φλεγμονή), σε όσους ασθενείς κάνουν και υποτροπές.  Ο αντιφλεγμονώδης χαρακτήρας της ιντερφερόνης, όμως, δε δύναται να επιβραδύνει την εξέλιξη της νόσου.

IFN beta does not prevent the development of permanent physical disability in SPMS. We were unable to verify the effect on cognitive function for the lack of comparable data. This treatment significantly reduces the risk of relapse and of short -term relapse-related disability.Overall, these results show that IFNs' anti-inflammatory effect is unable to retard progression, when established. In the future, no new RCTs for IFNs versus placebo in SPMS will probably be undertaken, because research is now focusing on innovative drugs. We believe that this review gives conclusive evidence on the clinical efficacy of IFNs versus placebo in SPMS.

Μία τέτοια συγκεντρωτική μελέτη δεκαεφτά ετών είναι αφορμή να ειπωθούν, ξανά, τα αυτονόητα και εκ μέρους μας: τα φάρμακα επιδρούν θετικά στις εστίες και τις υποτροπές, αλλά η σχέση εστιών και αναπηρίας δεν είναι γνωστή, ενώ οι υποτροπές δεν είναι δείκτης αναπηρίας - σαφώς καλύτερος δείκτης, π.χ., φαίνεται να είναι ο σίδηρος.  Η ασθένεια έχει εκφυλιστικό χαρακτήρα από την αρχή, και η αντιμετώπιση των φλεγμονών δεν αρκεί καθόλου για να μην εκδηλωθεί και η επιδείνωση.

Μία τέτοια έρευνα, βέβαια, μπορεί κάποιος να την ερμηνεύσει ως εξής: ναι, τα φάρμακα δε βοηθούν στους progressive, γι αυτό οι νευρολόγοι πλέον στηρίζουν το aggressive treatment και χορηγούν ιντερφερόνη και από το πρώτο επεισόδιο, ώστε να καθυστερήσει, όσο γίνεται, η δευτεροπαθώς προϊούσα μορφή της νόσου.

Η άλλη ιδέα είναι πως είμαστε όλοι progressive και τα φάρμακα δε θα βοηθήσουν ούτε και αυτόν που θα τα πάρει από το πρώτο του επεισόδιο.

Όπως και να έχει, οι νευρολόγοι θυμήθηκαν τώρα μόνο να ανακεφαλαιώσουν την αχρηστεία της ιντερφερόνης - τώρα που υπάρχουν τα φάρμακα νέας γενιάς.  Σήμερα το Gilenya είναι η νέα ιντερφερόνη, για το οποίο είμαι σχεδόν σίγουρη τι θα λένε σε δεκαπέντε χρόνια.

Η αναπηρία στον καιρό της ιντερφερόνης

Ένα από τα πιο ηχηρά ψέματα που εκστομίζονται από τους κλινικούς νευρολόγους είναι ότι οι ιντερφερόνες επηρεάζουν θετικά (επιβραδύνουν) την εξέλιξη της νόσου και ότι η έγκαιρη έναρξη της χρήσης τους μπορεί να καθυστερήσει σημαντικά την έλευση της αναπηρίας. Στα πλαίσια του τελευταίου, όλες οι κατασκευάστριες εταιρίες ιντερφερονών έχουν διεξαγάγει έρευνες για να λάβουν έγκριση χρήσης και στα μεμονωμένα επεισόδια, ενώ όλο και περισσότεροι νευρολόγοι παγκοσμίως είναι πρόθυμοι να συνταγογραφήσουν "θεραπεία" αμέσως μετά το πρώτο επεισόδιο, "για να προλάβουν τα χειρότερα".

Επιπλέον, οι ίδιοι νευρολόγοι προβάλλουν την υποτιθέμενη ευεργετική δράση των ιντερφερονών ως απόδειξη της αυτοάνοσης προέλευσης της ΠΣ, για όσους δύσπιστους τολμούν να τους αμφισβητήσουν. Έτσι, η προς απόδειξη πρόταση γίνεται αυταπόδεικτο αξίωμα, και οι ασθενείς μένουν να απορούν γιατί η αποδεδειγμένη θεραπεία δεν δουλεύει για αυτούς.

Εάν όμως οι θεράποντες γιατροί ήταν περισσότερο πρόθυμοι να ακούσουν προσεκτικά τους ασθενείς τους, αντί να αμφισβητούν όλα τους τα λεγόμενα και με προσκρούστιο τρόπο να προσπαθούν να χωρέσουν την κλινική τους εικόνα στο φάντασμα της ΠΣ που έχουν λανθασμένα διαμορφώσει στο μυαλό τους, τότε η επόμενη έρευνα δεν θα έλεγε τίποτα καινούργιο:

Relationship between early clinical characteristics and long term disability outcomes: 16 year cohort study (follow-up) of the pivotal interferon β-1b trial in multiple sclerosis.

Πίσω από  τον τίτλο-σιδηρόδρομο βρίσκεται η μέτρηση της επίδρασης του Betaseron πάνω στην αναπηρία των ασθενών, 16 χρόνια μετά τη λήξη της κλινικής έρευνας στην οποία συμμετείχαν. Η έρευνα αυτή έγινε στο διάστημα 1989-1993, ήταν η πρώτη που αφορούσε ιντερφερόνες, και οδήγησε στην αδειοδότηση του Betaseron (Betaferon στην Ευρώπη). 16 χρόνια μετά, το 2005, 432 ασθενείς της αρχικής έρευνας εξετάστηκαν για να διευρευνηθεί η μακροπρόσθεσμη επίδραση του φαρμάκου στην εξέλιξη της ασθένειάς τους. Παραδόξως, τα αποτελέσματα χρειάστηκαν 6 χρόνια για να σχηματοποιηθούν στην παραπάνω εργασία που τελικά δημοσιεύθηκε στις 21/12/2011.

Παρά τη στρυφνή διατύπωση του κειμένου, τα λεγόμενα είναι αποκαλυπτικά:

Accumulation of plaque burden measured by MRI did not correlate with late physical disability or with cognitive outcome.

Η συσσώρευση του φόρτου (σκληρωτικών) πλακών μετρημένη με μαγνητική τομογραφία δεν συσχετίστηκε με την ύστερη φυσική αναπηρία ή το γνωστικό αποτέλεσμα.

Με άλλα λόγια, το πλήθος και το μέγεθος των εστιών δεν είχε σχέση ούτε με τη φυσική αναπηρία ούτε με τις γνωστικές δυσλειτουργίες.

Multivariate regression analysis using stepwise elimination demonstrated that baseline variables contributed independently to predicting long term outcomes while trial outcome variables contributed little.

Η πολυπαραγοντική ανάλυση παλινδρόμησης με βαθμιαία απαλοιφή (σ.σ. στατιστικοί όροι) έδειξε ότι οι μεταβλητές που μετρήθηκαν προ της έναρξης της έρευνας συνεισέφεραν ανεξάρτητα στην πρόβλεψη των μακροπρόθεσμων αποτελεσμάτων, ενώ οι μεταβλητές-κριτήρια της έρευνας συνεισέφεραν λίγο.

Δηλαδή η εικόνα του ασθενούς μετά από 16 χρόνια είχε περισσότερο σχέση με την αρχική του κατάσταση, ενώ η επίδραση των σημείων που βελτίωσε το Betaseron, επηρέασε ελάχιστα την τελική του εικόνα. Ακόμα πιο απλά, το πλήθος των υποτροπών και των εστιών που υποτίθεται ότι ελάττωσε η ιντερφερόνη (κατά το περιβόητο 30%) δεν είχε σοβαρή σχέση με την κλινική εικόνα 16 χρόνια μετά.

Although on-trial change in some short term clinical measures correlated with long term physical and disability outcomes, the proportion of the variance explained by single commonly employed on-study variables was often small or undetectable.

Αν και η αλλαγή σε κάποιες βραχυπρόθεσμες κλινικές μετρικές κατά τη διάρκεια της κλινικής έρευνας συσχετίζονταν με τα μακροπρόθεσμα σωματικά και αναπηρικά αποτελέσματα, το ποσοστό της διαφοράς που εξηγούνταν από μεμονωμένες, κοινώς χρησιμοποιούμενες μεταβλητές εντός των ερευνών ήταν συχνά μικρό ή ανύπαρκτο.

Η παρατηρούμενη αναπηρία, 16 χρόνια μετά, δεν ήταν δυνατό να εξηγηθεί από τα κριτήρια που χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση της ιντερφερόνης. Δηλαδή, το φάρμακο ήταν εξαιρετικό, αλλά δεν είχε κανένα αποτέλεσμα.

Χρειάζονται άραγε ανάλογες έρευνες και για τις υπόλοιπες ιντερφερόνες για να μάθουμε το ίδιο πράγμα; Ποιός ξέρει, μπορεί και να είναι έτοιμες από χρόνια.

Μετά το Tysabri τι;

Τώρα που μπήκαμε στην από του στόματος εποχή των φαρμακευτικών επιλογών, οπλοστασίων και φαρετρών, πολύς κόσμος σκέφτεται να τροποποιήσει την αγωγή του από Tysabri σε Gilenya. Επιπλέον, με τα κρούσματα PML και τους συνεπαγόμενους θανάτους να καλπάζουν παγκοσμίως, πολλοί λήπτες του πρώτου σκέφτονται σοβαρά να κάνουν ένα διάλειμμα και να ελεγχθούν για JC αντισώματα πριν συνεχίσουν. Αυτό σημαίνει ότι υπάρχει ένα σημαντικό πλήθος ασθενών που πρέπει αναγκαστικά να βρεθούν εκτός Tysabri για λίγους μήνες, να διανύσουν το λεγόμενο Tysabri holiday.

Το πρόβλημα είναι ότι η περί αυτοανοσίας κινδυνολογία, όπως εκφράζεται από τους θεράποντες ιατρούς τους, τονίζει ότι σε καμία περίπτωση δεν πρέπει να μείνουν "ακάλυπτοι" στο μεσοδιάστημα γιατί τα παρανοϊκά Τ και Β κύτταρά τους, ίσως και σε συνεργασία με κάποιον ξεχασμένο ρετροϊό ή τον περιφερόμενο EBV ιό, μπορούν ανά πάσα στιγμή να επιτεθούν στη μυελίνη που από καιρό τώρα έχουν βάλει στο μάτι και να ξεκινήσουν τον γνωστό ανοσολογικό καταρράκτη της ΠΣ. Οι "θεραπευτικές" προτάσεις περιλαμβάνουν τις γνωστές ιντερφερόνες και το ισραηλινό νερό με πρωτεΐνες μυελίνης, ή αλλιώς copaxone.

Στην Ελλάδα της πατέντας, χρησιμοποιείται πολύ και μια άλλη επιλογή, οι επαναλαμβανόμενες ενδοφλέβιες χορηγήσεις κορτιζόνης. Αφού δίνονται προληπτικά σε μηνιαία βάση για την ίδια την ΠΣ, γιατί να μην δίνονται και για τις διακοπές του Tysabri; Τι κι αν θρυμματίζονται τα οστά και μηδενίζεται η φυσική παραγωγή κορτιζόλης; Από τις εστίες να απαλλαγούμε και ας παραπονιέται ο ασθενής.

Φυσικά, την ίδια ιδέα είχανε και κάποιοι στο εξωτερικό και σκέφτηκαν να το ελέγξουν κατά πόσον έχει βάση. Έκαναν λοιπόν μια έρευνα και κατέληξαν στο παρακάτω συμπέρασμα:

Our findings suggest that i.v. steroids are not currently recommendable as drug coverage during a scheduled treatment interruption period.

Τα ευρήματά μας δείχνουν ότι τα ενδοφλέβια στεροειδή (methylprednisolone) δεν είναι προς το παρόν προτεινόμενα ως φαρμακευτική κάλυψη κατά τη διάρκεια προγραμματισμένης διακοπής της θεραπευτικής αγωγής.

Pulse monthly steroids during an elective interruption of natalizumab: a post-marketing study.

Η εργασία δημοσιεύτηκε στις 7/11/2011. Εάν από τότε προτάθηκε σε κάποιον η ενδιάμεση χρήση κορτιζόνης, θα μπορούσε να ρωτήσει τον θεράποντα ιατρό του κατά πόσον την έχει λάβει υπόψη του, πριν βάλει το σώμα του σε μια ακόμα δοκιμασία.

Σκληρόδερμα

Το σκληρόδερμα θεωρείται "αυτοάνοση" πάθηση και χαρακτηρίζεται από την υπερπαραγωγή συνδετικού ιστού (η αιτία που την εκκινεί είναι άγνωστη) και την σκλήρυνση του δέρματος αλλά και των οργάνων - συχνά και των ίδιων των αγγείων, συμπεριλαμβανομένων των φλεβών.  Η διαδικασία παραγωγής συνδετικού ιστού είναι φυσιολογική διαδικασία επούλωσης περιοχών που έχουν τραυματιστεί, μόνο που στο σκληρόδερμα αυτό γίνεται ανεξέλεγκτα, οδηγώντας στην πάχυνση και ανελαστικότητα των περιοχών που πλήττονται.  Όταν το σκληρόδερμα εμφανίζεται εκτεταμένα σε όλο το σώμα, καλείται συστημική σκλήρυνση.  Θεωρείται και αυτή πολυπαραγοντική νόσος.

Δε γνωρίζω αν το σκληρόδερμα μπορεί να πλήξει και τις σφαγίτιδες/σπονδυλικές/άζυγο φλέβες κλπ.  Αν το κάνει, και οδηγεί στη μείωση της διατομής αυτών των αγγείων ή την ανελαστικότητα των βαλβίδων τους, μπορεί, ενδεχομένως, να οδηγεί και σε νευρολογικά προβλήματα, όπως κάνει το CCSVI.  Αφορμή για την υπόθεση αυτή είναι η υφιστάμενη βιβλιογραφία που στηρίζει μία σχέση ανάμεσα στην σκλήρυνση κατά πλάκας και το σκληρόδερμα.  Και μάλιστα είναι λογικό πρώτα να εμφανίζεται το σκληρόδερμα, και μετά η πολλαπλή σκλήρυνση, όπως συνέβη στην ασθενή της παρακάτω εργασίας.  22 ετών διεγνώσθη με σκληρόδερμα και στα 30 εμφάνισε τα πρώτα νευρολογικά προβλήματα, που της έδωσαν διάγνωση και πολλαπλής σκλήρυνσης.

Multiple Sclerosis in the Course of Systemic Sclerosis

Η εργασία δεν είναι η μόνη που υποστηρίζει μία σχέση των δύο ασθενειών.  Επίσης, φαντάζομαι, δεν είναι η μόνη που, προ CCSVI, συμπέρανε πως ένας ασθενής με "αυτοάνοσο" έχει πιθανότητα αυξημένη να εμφανίσει και άλλο "αυτοάνοσο" - βλέπε συσχέτιση σκλήρυνσης και θυρεοειδών διαταραχών.  Όμως η εικόνα που σχηματίζουμε σήμερα, με τη γνώση του CCSVI, για τη σχέση σκληροδέρματος και σκλήρυνσης είναι ευκρινέστερη: μία αγγειακή διαταραχή οδηγεί σε νευρολογικά προβλήματα.

Το σωτήριο έτος 2009 Ερευνητές Ρευματολόγοι είχαν αναρωτηθεί πάνω στις αγγειακές εκδηλώσεις του σκληροδέρματος, σημειώνοντας πως οδηγεί, ενίοτε, σε πλήρη απόφραξη τα αγγεία τα οποία πλήττει.  Με βάση τις ενδείξεις, πρότειναν πως ίσως το σκληρόδερμα είναι κατά βάση αγγειακή ασθένεια:

Is Scleroderma a Vasculopathy?

Με τούτα και με εκείνα, αναρωτιέται κανείς ποιές τελικά είναι οι αυτοάνοσες παθήσεις.  Καθώς το σκληρόδερμα, όπως και η σκλήρυνση, δε θεραπεύεται, οι ερευνητές έχουν κατά καιρούς προτείνει άλλες εξηγήσεις, πλην της αυτοανοσίας, που πάλι προσομοιάζουν στην σκλήρυνση - για παράδειγμα, τις ελεύθερες ρίζες.

A Radical Proposal for the Pathogenesis of Scleroderma

Με το σκληρόδερμα να προσδιορίζεται ως αγγειακή ασθένεια, και την MS να συνυπάρχει ενίοτε με αυτό, ο τρόπος με τον οποίο αντιμετωπίστηκε η σκλήρυνση της 30χρονης στην πρώτη εργασία προκαλεί λύπη και τρόμο: παρακέντηση, ιντερφερόνες και τίποτα άλλο.  Τί άλλο, άλλωστε, θα μπορούσε να προσφερθεί σε μία αυτοάνοση διαταραχή;

Θα κλείσουμε με τις παρατηρήσεις που έκαναν οι θεράποντες της 30χρονης στο Πανεπιστήμιο Πατρών, από όπου και η εργασία, οι οποίοι δεν παραλείπουν να  αναρωτηθούν μήπως το σκληρόδερμα της έφερε τις νευρολογικές αδυναμίες, συνέπεια αγγειακής παθολογίας στο ΚΝΣ.  Αλλά έως εκεί.

One can suggest three possibilities for the coexistence of the neurological syndrome and the SSc in this patient. Firstly, MS occurring independently from SSc might account for the neurological deficits, given the laboratory findings and the patient’s sex and age, and the prevalence of MS in the general population.  However, it is also possible that there is an association between the two conditions, because MS, like SSc, is also believed to be autoimmune in nature, and the pathogenetic role of T cells is crucial in both processes.  Furthermore, MS has been increasingly reported in association with other autoimmune diseases not primarily affecting the nervous system. If any of the above possibilities is present, the prognosis and therapeutic approach of our patient should match those of typical MS. The coexistence of SSc and MS is rare and, as far as we know, has been described in only four patients. Rapidly progressive and finally gripping MS developed in their early twenties, whereas SSc appeared later in the course of the MS in all four patients.  Interestingly, unlike these cases, our patient presented in her thirties with a mild form of MS, several years after the onset of SSc. A third possibility exists that, the neurological manifestations of this patient might have been part of her primary disease—that is, SSc. Involvement of the central nervous system (CNS) in this disease is considered uncommon, and secondary to vasculopathic damage. The fact that our patient had prolonged visual evoked potentials, suggestive of optic neuropathy, is rather in favour of MS, although this abnormality has been reported in SSc. On the other hand, a significant percentage of patients with systemic lupus erythematosus may present with CNS disease and, some of them with oligoclonal banding in the CSF.8 Brain or spinal cord disease, or both, with clinical features and laboratory findings indistinguishable from MS has been reported in Sjögren’s syndrome too, although CNS involvement in this syndrome has been a matter of serious debate.  In the absence of guidelines for the management of such patients, we considered our patient as a case of classical MS and, therefore, she was not deprived of the possible benefit of a disease modifying treatment, such as interferon b.

Ποιά Ελευθερία;

Νευρολόγοι από τη μακρινή Βραζιλία που τώρα έχουν χειμώνα (και μεταφορικά) μεταφέρουν τις εντυπώσεις τους για τους δεκαεννέα μήνες ζωής του CCSVI.  Θυμηθείτε το χθεσινό ποστ και δείτε πόσο βολικό είναι για αυτούς να αντιμετωπίσουν τους ασθενείς ως μάζα.

The internet racing ahead of the scientific evidence

The CCSVI theory is presented as the ultimate truth and Zamboni is described as the martyr in a large conspiracy to deny treatment to patients, while the endovascular approach is sought by patients as the “liberation” from MS.

Οι λέξεις "μάρτυρας" και "συνωμοσία" είναι συναισθηματική φόρτιση και όχι πληροφόρηση.  Η λέξη ελευθερία, η μόνη εντός εισαγωγικών, πρέπει να βγει εκτός, καθώς είναι κυριολεκτική: απελευθέρωση της ροής στο κεντρικό νευρικό σύστημα.

Η εργασία τους εν συντομία παρουσιάζει τη δραματική εμπλοκή του ίντερνετ και τον ακτιβισμό των ασθενών σε δεκαεννέα μήνες, καταλήγοντας πως δεν είναι λόγοι αυτοί για να κάνει κάποιος μία αγγειοπλαστική επέμβαση, της οποίας η χρησιμότητα ακόμη δεν έχει αποδειχθεί.  Ωστόσο δεν αναρωτιούνται οι ίδιοι για τα νούμερα που παραθέτουν:

The Google search for “CCSVI multiple sclerosis” yielded over 650,000 results. The top result was a link to a clinic offering CCSVI evaluation services and MS liberation therapy (www.ccsvi-online.com), followed by the CCSVI Foundation (www.ccsvifoundation.org), which on its front page, reported on a patient who was denied the “liberation” treatment and filed a human rights complaint.

In addition, links to www.youtube.com presented over 700 videos of successful “liberation” treatment. The search on Yahoo! yielded over 80,000 results, including www.ccsvi-multiple-sclerosis.com, in which doctors willing to perform the liberation treatment could be located around the world, and www.ccsvi-for-ms.org, which advertised using the slogan “Liberation from Multiple Sclerosis - Free yourself”.

Both Google and Yahoo! have several links accessing Facebook. The social network www.facebook.com contains dozens of discussion forums and social/charity events relating to CCSVI and MS. The largest CCSVI community on Facebook has nearly 30,000 participants. Although several participants are dubious about “liberation” treatment or have undergone it without success, the tone of the discussion is extremely optimistic.

Είναι έτοιμοι να δώσουν απαντήσεις, πως δηλαδή το φαινόμενο CCSVI οφείλεται εν πολλοίς στη φρενίτιδα του διαδικτύου.  Ο εικοστός αιώνας όμως μας έμαθε πως το σημαντικό δεν είναι να δίνεις απαντήσεις, αλλά να θέτεις πρωτίστως τις σωστές ερωτήσεις: γιατί υπάρχουν τόσες πολλές αναζητήσεις των ασθενών στο διαδίκτυο για θεραπεία, αν τους καλύπτουν οι ιντερφερόνες ή αν η αναπηρία όντως προλαμβάνεται;  650.000 αποτελέσματα για το CCSVI στο google?  Γιατί δεν υπάρχουν τόσες αναζητήσεις και για την ιογενή θεωρία προέλευσης της σκλήρυνσης, για παράδειγμα, ή για τα βλαστοκύτταρα;  80.000 αποτελέσματα στο Yahoo και 30.000 οπαδοί στο facebook?  Γιατί δεν υπάρχουν τόσοι οπαδοί αντίστοιχα στην θεραπεία της αυτόλογης μεταμόσχευσης;  700 βίντεο επιτυχίας στο Youtube?  Γιατί δε βγήκαν άλλοι τόσοι να φωνάξουν από την χαρά τους για το Tysabri?   22 επιστημονικές εργασίες ο Zamboni σε λιγότερο από δύο χρόνια;  Από που προκύπτουν αυτές οι εργασίες, και οι κλινικές, αν το CCSVI είναι μία διαδικτυακή πλάνη των ασθενών;

Αν πιστεύεις ότι η σκλήρυνση είναι αυτοάνοση, δεν θέτεις ποτέ την ερώτηση: κι αν δεν είναι αυτοάνοση;  Όπως έλεγαν και οι Μοντερνιστές στην τέχνη: the question is in question.  Η ερώτηση είναι το ζητούμενο.

Προσέξτε τον τίτλο της εργασίας τους: το ίντερνετ προτρέχει των επιστημονικών ενδείξεων.  Προφανώς κάποιος θα μπορούσε να επαναδιατυπώσει τον τίτλο και ως: η αυτοανοσία προτρέχει των αποδείξεων.  Η ήδη ώριμη φλεβική θεωρία του Putnam, του Rindfleisch και του Schelling τότε τί είναι;  Δεν ξεκίνησαν όλα το 2009, έτσι δεν είναι;  Απλά τότε κάποιος αναρωτήθηκε αν υπάρχει φλεβική ανεπάρκεια και εξωκρανιακές στενώσεις.

Η διατύπωση των σωστών ερωτήσεων μπορεί να οδηγήσει στην εξαγωγή απελευθερωτικών απαντήσεων.

A drug tragedy?

Από το βιβλίο της Jean Carper, δημοσιογράφου του CNN επί των ιατρικών θεμάτων: Miracle Cures. Οι πληροφορίες αφορούν την κατάσταση στις Η.Π.Α., αλλά είναι άξιες αναφοράς, καθώς σε πολλά σημεία είμαστε όλοι Αμερικανοί.

Το 1995 η φαρμακευτική βιομηχανία ηγήθηκε όλων των άλλων βιομηχανιών σε κέρδη.  Αυτό οδήγησε στην υπερπροώθηση φαρμάκων με τρόπο που τονίζει τα πλεονεκτήματά τους και υποβαθμίζει την επικινδυνότητά τους.  Κάθε χρόνο δαπανώνται 10 δις δολλάρια στη διαφήμιση φαρμάκων με τρόπο που παραπλανεί τους ασθενείς.  Το γεγονός αυτό, σε συνδυασμό με την ανεπαρκή γνώση των γιατρών για τις ανεπιθύμητες ενέργειες των φαρμάκων που κυκλοφορούν στο εμπόριο, αυξάνει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών.  Για παράδειγμα, κάθε χρόνο περισσότεροι από 1.000.000 Αμερικανοί αναγκάζονται να νοσηλευθούν λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών από τα φάρμακα, 61.000 άνθρωποι παθαίνουν παρκινσονισμό που οφείλεται σε παρενέργειες φαρμάκων που κατανάλωσαν, 16.000 άνθρωποι αυτοτραυματίζονται λόγω φαρμάκων που πήραν με συνταγή γιατρού, 163.000 άνθρωποι εμφανίζουν προβλήματα, έως και απώλεια μνήμης που οφείλεται ή έχει επιδεινωθεί από τα φάρμακα που έλαβαν και 32.000 άνθρωποι έχουν πάθει κατάγματα ισχίου λόγω πτώσεων που οφείλονται και αυτές σε ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκων.

Μία φαρμακευτική τραγωδία χαρακτηρίζει συνολικά η Carper το καθεστώς της φαρμακοβιομηχανίας σήμερα, αναφέροντας χαρακτηριστικά ότι το 1995 με 1997 μία μεγάλη μελέτη έδειξε πως περισσότεροι από 6.οοο.οοο Αμερικανοί κάνουν χρήση αγχολυτικών, αριθμός που ξεπερνάει αυτόν του συνόλου από χρήστες ηρωίνης και κοκαίνης.

Είναι προφανές πως το πρόβλημα δεν είναι οπωσδήποτε η χορήγηση φαρμάκου, αλλά η υπερβολική και αδιάκριτη συνταγογράφηση, η παραπληροφόρηση και η κερδοσκοπία - και όλα αυτά μάλιστα εις βάρος της διερεύνησης φυσικών ουσιών που θα μπορούσαν να αποτελέσουν βάση για αποτελεσματικότερες θεραπείες.  Η Carper απροκάλυπτα προτείνει συγκεκριμένες φυσικές ουσίες που δρουν ευεργετικά σε ένα σύνολο παθήσεων, αλλά δεν έχουν τύχει εκμετάλλευσης από καμία φαρμακευτική εταιρεία.  Γιατί;  Υπάρχει πολύ μικρό ή κανένα οικονομικό όφελος για μία φαρμακευτική εταιρεία από την παρασκευή φαρμάκου με φυσικό βότανο, και αυτό γιατί κανένας δεν έχει τα δικαιώματα μίας αποκλειστικής πατέντας, παρά μόνο η φύση.

Βοηθάει το συνένζυμο Q10 στην σκλήρυνση;  Είναι τα λεμόνια αποτελεσματικότερα και της χημειοθεραπείας στον καρκίνο;  Ποιός θα διερευνήσει πόση φήμη και πόση αλήθεια υπάρχει πίσω από πολλές προτάσεις, αν οι προτάσεις αυτές δεν είναι οικονομικά συμφέρουσες;  Και ποιός θα τολμήσει να ισχυριστεί πως τα αντιοξειδωτικά αναστέλλουν τον εκφυλισμό καλύτερα από μία ιντερφερόνη;

Ενδεικτικά, πάντως, η Carper προτείνει γκρέιπφρουτ για τη διάλυση θρόμβων στις αρτηρίες, γλυκόρριζα για την χρόνια κόπωση, εκχύλισμα σπόρων σταφυλιού για τις φλέβες και όλα τα αιμοφόρα αγγεία, gingko biloba για προβλήματα μνήμης και ιχθυέλαια για τα καρδιαγγειακά προβλήματα, ενώ παρουσιάζει αναλυτικά τους λόγους για κάθε της πρόταση, αντιπαραβάλλοντας μάλιστα συχνά τη δράση της εκάστοτε φυσικής ουσίας με τις ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που διατίθεται στη θέση της.

Αν θέλουμε να είμαστε δίκαιοι και σωστοί στην ενημέρωση, πλάι στους 3 θανάτους εξ αιτίας αντιθρομβωτικής αγωγής έπειτα από CCSVI πρέπει εξίσου να καταγράψουμε τους εδώ και έτη θανάτους από πολλαπλή σκλήρυνση, τους θανάτους από το Tysabri, τους θανάτους έπειτα από αυτόλογη μεταμόσχευση, καθώς επίσης και να εξαντλήσουμε τις ανεπιθύμητες ενέργειες των ανοσοτροποποιητικών, ανοσοκατασταλτικών, στεροιδών φαρμάκων, ακόμη και των φαρμάκων για την συμπτωματική θεραπεία της σκλήρυνσης, και μόνο όταν είμαστε βέβαιοι πως το όφελος υπερτερεί κάθε κινδύνου να πάψουμε να μιλάμε για φαρμακευτική τραγωδία.