Mind the gap: ο σίδηρος, η MS, και η αυτοανοσία.

University of Stellenbosch, South Africa.

The conundrum of iron in multiple sclerosis – time for an individualised approach

Χρησιμοποιώ λόγια των συγγραφέων της εργασίας στον τίτλο: "προσέξτε το κενό" αναφέρουν στη σελίδα 3, όπου "κενό" ορίζεται το χάσμα που χωρίζει την έρευνα για την MS στα ζώα, και την έρευνα για την MS στους ανθρώπους.

Ο λόγος για την ύπαρξη αυτού του κενού είναι πως τα 8 κριτήρια αυτοανοσίας, που πρέπει να πληροί κάθε αυτοάνοση ασθένεια, κριτήρια που θεσπίστηκαν όχι μόνο για τη σκλήρυνση, δεν πληρούνται ούτε στο ελάχιστο για την "αυτοάνοση σκλήρυνση".  Κανένα από τα οκτώ αυτά κριτήρια δεν έχουν τσεκαρισθεί στη σκλήρυνση:

Table 1 Criteria for determining a disease as autoimmune

1. Demonstration of an immune response to a precise autoantigen in all patients with the disease

2. Reproduction of the lesion by administration of autoantibody or T cells into a normal animal

3. Induction of lesion by immunizing an animal with relevant purified autoantigen

4. Isolation or presence of autoantibody or autoreactive T cell from lesion (or serum)

5. Correlation of autoantibody or autoreactive T cell with disease activity

6. Presence of other autoimmune disorders or autoantigens associated with disease

7. Immune absorption with purified autoantigen abrogates pathogenic autoantibody or autoreactive T cell

8. Reduction of pathogenic autoantibody or T cell associated with clinical improvement

Ως εκ τούτου, έχουμε τα γνωστά παρατράγουδα των ανοσοτροποποιητικών - για τα ονόματα των ερευνητών που παρατίθενται, ανατρέξτε στο τέλος της εργασίας:

1. Λιγότεροι από τους μισούς ασθενείς ωφελούνται από την ιντερφερόνη-β (Byun et al. 2008; Wekerle and Hohlfeld 2010)


2. Σε αυτούς που δεν ωφελούνται, η ιντερφερόνη-β επιδεινώνει την εξέλιξη της νόσου (Axtell et al. 2011)


3. Η θεραπεία με ανοσοτροποποιητικά έχει ελάχιστη επίδραση στη συσσώρευση της αναπηρίας, και πολλές παρενέργειες, ενώ δεν είναι λίγοι οι ασθενείς που ανθίστανται στη λήψη της (Walther and Hohlfeld 1999, Hancock et al. 2011)


4. Τα ευρήματα αυτά δεν αναφέρονται πάντα στα συμπεράσματα των κλινικών μελετών, για τις οποίες η επιλογή του πληθυσμού των ασθενών γίνεται συνήθως με μεροληπτικά κριτήρια (Pittock and Rodriguez 2008; Caplan 2011)

Οι συγγραφείς τονίζουν πως είναι άλλο να λέμε ότι έχουμε δράση του ανοσοποιητικού στη σκλήρυνση, και άλλο αυτό να χαρακτηρίζει τη νόσο ως "αυτοάνοση".  Υπάρχουν αντιγόνα που ενεργοποιούν το ανοσοποιητικό των ασθενών με σκλήρυνση, αλλά κανένα δεν πληροί τα κριτήρια του πίνακα για την αυτοανοσία - σε αντίθεση με το φτιαχτό μοντέλο της ΕΑΕ, στο οποίο ο ίδιος ο ερευνητής καθορίζει ποιά πρωτείνη της μυελίνης είναι ο στόχος.

While several self- and environmental antigens activate immune cells in patients with MS (Kimball et al. 2011), none of them meet the criteria listed in Table 1. In EAE the antigen is provided by the researcher, who decides which of the myelin proteins to inject. Therefore, the evidence for autoimmunity in MS remains elusive (Behan and Chaudhuri 2010; Steiner and Mosberg-Galili 2010; Trapp 2004; Miravalle and Corboy 2010; Corthals 2011). In addition, it has been shown that the oligoclonal B-cell response in the cerebrospinal fluid (CSF) of patients with MS is not targeted against the myelin proteins generally thought to direct the autoimmune attack: myelin basic protein, proteolipid protein, or myelin oligodendrocyte glycoprotein (Owens et al. 2009). Therefore, although the involvement of immune mechanisms in MS is confirmed (The International Multiple Sclerosis Genetics Consortium & the Wellcome Trust Case Control Consortium 2011), this does not necessarily provide proof for autoimmunity.

 Πώς φτάσαμε όμως, χωρίς να έχουμε κανένα θετικό κριτήριο αυτοανοσίας, να θεωρούμε τη σκλήρυνση μία τέτοια νόσο;  H υπόθεση έχει γίνει ένα "βαθιά ριζωμένο δόγμα", λένε οι συγγραφείς:

Contemplating the possibility that MS may not be an autoimmune disease after all requires a huge mind shift, since autoimmunity in MS has become an entrenched dogma over the years. The assumption of MS as autoimmune has created a mindset of a typically progressive disabling condition which is incurable, since the origin of the disease emanates from a permanently dysfunctional immune system. Accordingly, the only hope is to delay disease progression by de-activating the immune system or to stop peripheral immune cells from entering the brain by using disease modifying treatments (DMTs). However, the autoimmune hypothesis cannot explain “benign” MS, defined as patients who have an EDSS score of 3 or less after 10 years, and have a >90% chance of remaining free from disability for >20 years without taking DMTs (Pittock et al. 2004; Mastorodemos et al. 2010). The number of patients having a favorable disease outcome may be significant, up to 30% (Pittock and Rodriguez 2008).

Το πραγματικό δίλημμα των συγγραφέων αυτής της εργασίας, ωστόσο, είναι άλλο.  Ο σίδηρος, που φαίνεται να χαρακτηρίζει την παθολογία της σκλήρυνσης, είναι βλαβερός ή ωφέλιμος για τους ασθενείς;  Τα δεδομένα είναι αμφιλεγόμενα.  Η ανακάλυψη του CCSVI ως αιτία της σκλήρυνσης συσχετίζει τον σίδηρο στον εγκέφαλο των ασθενών θετικά με την εξέλιξη της αναπηρίας, αλλά για το αν η διατροφή των ασθενών πρέπει να είναι χαμηλή σε σίδηρο, υπάρχουν αντιρρήσεις:

Over the last 15 years our research has identified a subgroup of patients who, having presented with low iron parameters at diagnosis, subsequently followed a benign disease course only when the iron deficiency was alleviated through continuous lifelong supplementation (Kotze and Rooney 1997; Rooney et al. 1999; Kotze et al. 2001; van Rensburg et al. 2006; van Toorn et al. 2010).

Οι συγγραφείς αναφέρουν πως, σε αντίθεση με υποθέσεις άλλων ερευνών, οι ίδιοι βρήκαν ανεπάρκεια σιδήρου στους ασθενείς με σκλήρυνση, και όχι το αντίθετο.  Αυτή είναι και η "εξατομικευμένη θεραπεία" για την οποία μιλούν: ενίσχυση με συμπληρώματα σιδήρου.

high serum iron levels, although occurring in some patients, are not the norm (van Rensburg et al. 2006); about a third of patients have low serum iron (<10 μmol/l) while 20% of the patients have very low levels consistently over many years if they do not take iron supplements.

Η υπόθεσή τους πως η πρόσληψη σιδήρου μπορεί να είναι ωφέλιμη πηγάζει από τις παρατηρήσεις των Prineas και Barnett.  Tί προκαλεί τον θάνατο των ολιγοδενδροκυττάρων, προ της μυελίνης;  Τα ολιγοδενδροκύτταρα, για να παράξουν μυελίνη, χρειάζονται δύο αλληλένδετα πράγματα: καλή ροή αίματος, και επαρκή ενέργεια από τον σίδηρο.

Oligodendrocytes need iron for the extremely high energy requirements of producing and maintaining the complex myelin sheath which is many times larger than the cell body (Connor and Menzies 1996), indicating that iron deficiency could seriously compromise the viability of these cells.

Iron is also a prerequisite for the maturation of OPCs into oligodendrocytes (Morath and Mayer-Pröschel 2001;2002), while Tf and ferritin also play crucial roles in this process (Connor 1994; Badaracco et al. 2010). In culture, iron deficiency results in loss of viability of oligodendrocyte precursors (Todorich et al. 2011).

Since the life of oligodendrocytes depends on adequate blood flow for provision of nutrients and removal of toxic waste products, it is evident that all components of the cerebral vascular system need to function optimally.

Ο τρόπος που το ερμηνεύω, λοιπόν, μετά και την τελευταία παρατήρηση, είναι πως το CCSVI εμποδίζει την καλή ροή αίματος, τη μεταφορά θρεπτικών συστατικών και την απομάκρυνση τοξικών για την εύρυθμη λειτουργία των ολιγοδενδροκυττάρων, ενώ ο σίδηρος που ο Zamboni λέει πως μπορεί να απελευθερώνεται μετά τη ρήξη του αιματεγκεφαλικού φραγμού δρα σα δηλητήριο στα ολιγοδενδροκύτταρα, τα οποία είναι ρυθμισμένα να τον δεσμεύουν για τις δικές τους λειτουργίες.

Οι συγγραφείς, που έχουν συνδέσει τον σίδηρο μέσω συμπληρωμάτων με θετικότερη πορεία της νόσου (επαναμυελίνωση), λένε πως η ανεπάρκεια σιδήρου μπορεί να εξηγεί τη συχνότερη εμφάνιση της νόσου στις γυναίκες, τη συχνή της εμφάνιση μετά από κύηση/τοκετό, ή μετά από αιμοδοσία.

Κάθε ασθενής είναι διαφορετικός, λένε στο τέλος οι συγγραφείς, και διαφορετική πρέπει να είναι και η αντιμετώπισή του.  Χάρη στο CCSVI, καταλαβαίνουμε τί σημαίνει πλέον "διαφορετικότητα".  Όμως, στο κομμάτι της διατροφής, τα ερωτηματικά παραμένουν.  Είχα πάντα υψηλό αιματοκρίτη και σίδηρο ορού, ακόμη και στην εγκυμοσύνη.  Πήρα πολλά συμπληρώματα σιδήρου και στη λοχεία, λόγω θηλασμού.  Έτρωγα τροφές με σίδηρο.  Δε βλέπω να γλίτωσα κάτι, παίρνοντας περισσότερο σίδηρο - αντίθετα, μου μπήκαν υποψίες πως όλη αυτή η υπερ-σιδήρωση έδρασε αρνητικά.  Το μόνο μη διαφορετικό που είχα, σε σχέση με όλους τους ασθενείς με MS, ήταν το CCSVI.