Το Fampyra στο μικροσκόπιο

Τι είναι επιτέλους το Fampyra που τόσος λόγος γίνεται τελευταία; Είναι εκείνο το φάρμακο του οποίου η διαφήμιση δεν απεικονίζει κάποιον ασθενή, αλλά μόνο τα παπούτσια του που "ανυπομονούν να βγουν για βόλτα" (Ανάλυσέ το: A pocket full of lies)

To Fampyra λοιπόν (dalfampridine η ενεργός ουσία) είναι ένα χάπι που αποδεσμεύει αργά την ουσία 4-αμινοπυριδίνη και λαμβάνεται δύο φορές τη μέρα. Η 4-αμινοπυριδίνη χρησιμοποιείται ως "απωθητικό" πτηνών και σε μεγαλύτερες δόσεις ως φόλα πτηνών. Η δράση του είναι σχετικά απλή: ενισχύει την ένταση και τη διάρκεια των σημάτων που διέρχονται μέσα από τους νευράξονες. Σε μικρές δόσεις προκαλεί υπερδιέργεση στα προσβεβλημένα πουλιά και τα οδηγεί σε μια παλαβή συμπεριφορά με κρώξίματα και φτερουγίσματα που πανικοβάλει τα υπόλοιπα και τα διώχνει. Σε μεγαλύτερες δόσεις η υπερδιέγερση γίνεται επιληπτική κρίση και οδηγεί τα πουλιά στο θάνατο.

(Να και ένα φάρμακο που δεν έχει προϊστορία στα ποντίκια)

Στους ανθρώπους δοκιμάστηκε αρχικά σε ασθενείς με κακώσεις σπονδυλικής στήλης (Randomized double-blind crossover trial of fampridine-SR (sustained release 4-aminopyridine) in patients with incomplete spinal cord injury.). Σε αυτήν την έρευνα παρατηρήθηκε μια μικρή θετική επίδραση της ουσίας στην αισθητηριακή και την κινητική λειτουργία:

Sensory scores (p1 < 0.01), including both pin prick (p1 = 0.059) and light touch (p1 = 0.058), and motor scores (adjusted to reflect only paretic segments) (p1 < 0.01) all yielded evidence of benefit of fampridine-SR over placebo.

Οι συγγραφείς κατέληγαν στο συμπέρασμα ότι το φράξιμο των καναλιών Καλίου στου νευράξονες (αυτός είναι ο τρόπος δράσης της 4-αμινοπυριδίνης) αυξάνει την αγωγιμότητα των απομυελινωμένων αξόνων και ενισχύει τη μετάδοση στους υγιείς νευράξονες. Με δυο λόγια, αναγκάζει όλους τους νευράξονες να υπερλειτουργούν:

Potassium channel blockade enhances axonal conduction across demyelinated internodes and enhances neuroneuronal and neuromuscular transmission in preserved axons.

Κάποια στιγμή, κάποιοι σκέφτηκαν να το δοκιμάσουν και σε ασθενείς με ΠΣ. Τότε, για κάποιο λόγο, αποφασίστηκε να ερευνηθεί περισσότερο η επίδραση της ουσίας στην κίνηση και όχι στην αίσθηση. Υποπτεύομαι ότι ο λόγος δεν ήταν κυρίως επιστημονικός, αλλά εμπορικός: η ΠΣ προβάλλεται πάντα ως μια ασθένεια που προκαλεί κινητικές αναπηρίες. Είναι η απώλεια της ικανότητας βάδισης που κάνει στα μάτια των πολλών την ΠΣ ασθένεια-ταμπού. Είναι ο περιορισμός της κινητικής ανεξαρτησίας που τελικά συγκλονίζει τον ασθενή και συγκινεί το περιβάλλον του. Σας τα έχει εξηγήσει η Neutralis δαρβινικά. Έτσι ξεκίνησαν οι προκαταρκτικές έρευνες γύρω από την ταχύτητα βάδισης. Το απαύγασμα της προσπάθειας αυτής, που οδήγησε και στην αδειοδότηση του φαρμάκου, ήταν η παρακάτω έρευνα:

Sustained-release oral fampridine in multiple sclerosis: a randomised, double-blind, controlled trial

Επιλέχθηκαν 301 ασθενείς με ΠΣ που κατάφεραν δύο φορές να περπατήσουν 7.62 μέτρα (25 πόδια) σε μέσο χρόνο από 8 έως 45 δευτερόλεπτα. Οι 229 έλαβαν Fampyra για 14 βδομάδες και οι υπόλοιποι 72 πήραν placebo. Στο τέλος των 14 εβδομάδων έμειναν 224 στην πρώτη ομάδα, από τους οποίους οι 78 ανταποκρίθηκαν στο φάρμακο (35%). Από τη δεύτερη ομάδα, 6 στους 72 ανταποκρίθηκαν στο placebo (8%).

Τί ήταν όμως αυτή η ανταπόκριση; Ήταν μια αύξηση της ταχύτητας βάδισης σε σχέση με την αρχικά μετρημένη ταχύτητα πριν την έναρξη των 14 εβδομάδων. Η μέση τιμή της τελευταίας ήταν 64 εκατοστά/δευτερόλεπτα και αντιστοιχούσε σε μέσο χρόνο 11,9 δευτερόλεπτα για τα 7.62 μέτρα . Στην ομάδα του Fampyra, η μέση αύξηση στην ταχύτητα βάδισης ήταν 25.2% ή 15,5 εκατοστά/δευτερόλεπτα (ελάχιστη 12,5 εκατοστά/δευτερόλεπτα, μέγιστη 18.6 εκατοστά/δευτερόλεπτα). Με άλλα λόγια, το 35% των ασθενών που έλαβαν Fampyra περπάτησαν τα 7.62 μέτρα σε 9.6 δευτερόλεπτα κατά μέσο όρο, ή 2,3 δευτερόλεπτα γρηγορότερα. Η βελτίωση αυτή παρατηρήθηκε για όλο το διάστημα των 14 εβδομάδων. Όμως, μετά το τέλος της έρευνας και για ένα διάστημα παρακολούθησης 4 εβδομάδων, ο μέσος χρόνος όλων των ασθενών που έλαβαν Fampyra, είτε ανταποκρίθηκαν, είτε όχι, ήταν χειρότερος από τον αρχικό, ενώ ο μέσος χρόνος αυτών που πήραν placebo εξακολούθησε να είναι καλύτερος από τον αρχικό (figure 3, στην ανωτέρα εργασία).

Ως προς τις παρενέργειες, οι συχνότερες που εμφανίστηκαν ήταν πτώσεις, ουρολοιμώξεις, ζάλη, αυπνία, κόπωση, ναυτία, αναπνευστικές λοιμώξεις, πόνος στην πλάτη, ανισορροπία και πονοκέφαλοι. Συνολικά, το 7% όσων πήραν Fampyra είχαν σοβαρές παρενέργειες και κανένας απ' όσους πήραν placebo.

Αυτά για την εργασία. Το ζήτημα όμως του Fampyra φαίνεται να ξεκινάει μετά το τέλος της λήψης του. Υπενθυμίζω ότι ο μηχανισμός δράσης του έχει να κάνει με την υπερλειτουργία όλων των νευραξόνων, καταπονημένων και μη. Υπάρχει λοιπόν διάχυτη η επιφύλαξη ότι αυτός ο τρόπος δράσης είναι μάλλον επιβαρυντικός για την ίδια την εξέλιξη της ΠΣ. Ο λόγος είναι ότι η υπερλειτουργία των απομυελινωμένων αξόνων μειώνει τη διάρκεια ζωής τους και οδηγεί γρηγορότερα στον νευροεκφυλισμό. Αυτό δεν έχει ακόμα αποδειχθεί στην πράξη, αλλά είναι λογική συνέπεια του μηχανισμού δράσης και της παθολογίας της ΠΣ. Ένας από τους νευρολόγους που κρούουν τον κώδωνα του κινδύνου είναι ο Gavin Giovannoni, υπέρμαχος της ιογενούς προέλευσης της ΠΣ, της πρώιμης επιθετικής φαρμακευτικής αντιμετώπισης με ισχυρά ανοσοκατασταλτικά τύπου Alemtuzumab, και βασικός ερευνητής του Cladribine που απέτυχε να βγει στη διεθνή αγορά. Ιδού τα ακριβή του λόγια:

Concerns on Fampridine

Aminopyridines will almost certainly increase the energy requirements of damaged, vulnerable, demyelinated axons as they will require more energy for repolarization the process by which they get ready to transmit another electrical signal. There is now good evidence that increasing the energy requirements of axons may result in further axonal injury and loss.

"Οι αμινοπυριδίνες σχεδόν σίγουρα θα αυξήσουν τις ενεργειακές απαιτήσεις των κατεστραμμένων, ευάλωτων, απομυελινωμένων αξόνων καθώς θα απαιτούν περισσότερη ενέργεια για την επαναπόλωση, τη διαδικασία με την οποία ετοιμάζονται να στείλουν ένα νέο σήμα. Υπάρχουν ικανές ενδείξεις ότι η αύξηση των ενεργειακών απαιτήσεων μπορεί να οδηγήσει σε περαιτέρω βλάβη και απώλεια αξόνων."

και

For these reasons I am wary about the long-term use of Fampridine in MS-related motor fatigue. I am worried that Fampridine may speed up the rate of disability progression. I stand to be proved incorrect on this; we will only find this out by doing clinical trials and following up patients with progressive MS on these medications for long periods of time using standardised methods.

"Για αυτούς τους λόγους επιφυλάσσομαι για τη μακρόχρονη χρήση του Fampridine στη δυσκινησία της ΠΣ. Ανησυχώ ότι το Fampridine ίσως επιταχύνει το ρυθμό εξέλιξης της αναπηρίας. Ίσως και να κάνω λάθος. Θα μάθουμε μόνο αν κάνουμε κλινικές μελέτες και παρακολουθούμε ασθενείς με προοδευτική ΠΣ σε αυτά τα φάρμακα για μεγάλα χρονικά διαστήματα και με τυποποιημένες μεθόδους."

Απαγωγά αγγεία του εγκεφάλου

Λίγα χρόνια προτού ο Dr. Doepp γίνει συγγραφέας μίας μελέτης που δε βρήκε μήτε στένωση μήτε παλινδρόμηση στις σφαγίτιδες ασθενών με σκλήρυνση (2010), είχε γράψει μαζί με άλλους μία εργασία (2002) για το πώς απομακρύνεται το αίμα από τον εγκέφαλο, εξαιρουμένων των σφαγίτιδων.

Extrajugular pathways of human cerebral venous blood drainage assessed by duplex ultrasound

Το γενικό συμπέρασμα ήταν πως, σε κατάσταση ηρεμίας, οι σφαγίτιδες (jugular veins) κατεβάζουν περί τα 720 ml αίματος το λεπτό, ενώ οι σπονδυλικές φλέβες (vertebral veins), που λειτουργούν ως φυσική παράπλευρη διαδρομή, περί τα 47 ml αίματος.  Αν συμπιεστούν οι σφαγίτιδες, αυτό επιβαρύνει τις σπονδυλικές φλέβες, που αναλαμβάνουν πλέον ποσότητα έως και 128 ml αίματος.

Πού πάνε τα υπόλοιπα ml των σφαγίτιδων;  Είναι σαφές πως οι σπονδυλικές φλέβες δεν αρκούν, όταν δε δουλεύουν οι δύο σφαγίτιδες, αλλά οι συγγραφείς της εργασίας εικάζουν πως η ροή εξυπηρετείται κανονικά από τις επισκληρίδιες φλέβες, εντός της σπονδυλικής στήλης, και δε δημιουργείται συμφόρηση.  Να όμως που, στους ασθενείς με σκλήρυνση, η σπονδυλική στήλη επίσης δεν απομακρύνει το αίμα της σωστά, αφού πολύ συχνά πάσχει από στενώσεις στην άζυγο φλέβα, και όχι μόνο.

In conclusion, we have shown in a group of young healthy volunteers that powerful additional venous pathways besides the IJVs exist and may compensate for IJV flow cessation. The VVs as important parts of the vertebral venous system are probably not the main nonjugular drainage pathway. Instead, the variably developed deep cervical veins as well as the intraspinal epidural venous system have to be considered. Knowledge of the individual venous drainage patterns might be of clinical relevance in patients undergoing IJV resection or patients suffering from raised intracranial pressure.

O Dr. Schelling θα ήταν διαφωτιστικός εδώ.  Είναι της γνώμης πως, για τις εστίες χαμηλά στη σπονδυλική στήλη, δε μπορεί παρά να ευθύνονται ανωμαλίες των κατώτερων κοιλιακών φλεβών, των επισκληρίδιων φλεβών, της αζύγου φλέβας και της κάτω κοίλης φλέβας.  Να λοιπόν που η μετάθεση της ροής στις επισκληρίδιες φλέβες, όπως έλεγε ο Doepp το 2002, κάθε άλλο παρά αθώα είναι.

Έχουμε και λέμε λοιπόν: σε έναν υγιή άνθρωπο οι σφαγίτιδες κατεβάζουν περίπου 720 ml αίματος.  Εάν, λόγω στενώσεων, αυτές υπολείπονται, οι σπονδυλικές αναλαμβάνουν μόνο τα 128 ml.  Το υπόλοιπο αίμα, αν δεν απομακρυνθεί μέσω παράπλευρου που θα δημιουργήσει ο οργανισμός, θα απομακρυνθεί, όπως μπορεί, μέσω του φλεβικού δικτύου της σπονδυλικής στήλης.  Ήδη η μετάθεση της ροής αυτής συνεπάγεται μία καθυστέρηση.  Πόσω μάλλον όταν, εκεί που πάει τελικά να βγει από την άζυγο φλέβα, βρίσκει βαλβίδα κλειστή.

Όλα αυτά δεν ήταν γνωστά το 2002.  Τώρα που έγιναν γνωστά γιατί τα υποτιμάμε;

Ερυθρά κύτταρα του αίματος και χρόνιες ασθένειες

Η εργασία που ακολουθεί (2001) συγκρίνει την εμφάνιση των ερυθρών κυττάρων του αίματος σε πληθυσμούς χρόνιων ασθενειών, συμπεριλαμβανομένης της φιμπρομυαλγίας, του Συνδρόμου του Κόλπου και της πολλαπλής σκλήρυνσης.  Ξεκινάνε από παλαιότερη υπόθεση, του 1992, πως στις χρόνιες ασθένειες το σχήμα των ερυθρών κυττάρων μεταβάλλεται.  Και ενώ το ενδιαφέρον εστιάζεται στις συνέπειες αυτής της μεταβολής του σχήματος των ερυθρών κυττάτων, λίγο πριν το τέλος οι συγγραφείς δέχονται πως η ίδια η μεταβολή πρέπει να είναι συνέπεια κάποιας αλλαγής της ροής.

Red Blood Cell Shape, Symptoms and Reportedly Helpful Treatments in Americans with Chronic Disorders

Στους 632 ασθενείς διαφορετικών χρόνιων παθήσεων βρέθηκε σημαντική διαφοροποίηση στο σχήμα των ερυθρών κυττάρων, είτε προς την επίπεδη μορφή είτε σε σχήμα κούπας.  Η απομάκρυνση από το φυσιολογικό σχήμα δίσκου έχει συνέπειες στη ροή στα τριχοειδή αγγεία, καθώς μειώνεται η ικανότητα των ερυθρών κυττάρων να διέρχονται των τριχοειδών αγγείων, με κακά επακόλουθα στην οξυγόνωση και την τροφοδοσία των ιστών:

The importance of this is that the loss of discocytic form is associated with a reduction in red cell deformability and a reduced capacity to pass through capillaries smaller in diameter than the cell itself. So the adverse effect of poorly deformable red cells on blood flow rate in capillaries will be manifested as a reduced rate of delivery of oxygen and nutrient substrates to the tissues. Inadequately supplied tissues may not receive sufficient oxygen and nutrient substrates to sustain normal tissue function and they become dysfunctional. This change may have significant consequences if it involves any of those tissues which normally have a high rate of utilization of oxygen and nutrient substrates. Such tissues include muscle, nerve tissue and secreting glands, all of which are common sites of symptoms.  Increased percentages of flat cells are typical of both types of diabetes and the altered red cells probably play a key role in the well documented (but usually unrecognized) changes in blood rheology which are typical of the diabetic state.

Το ενδιαφέρον είναι πως στους ασθενείς με σκλήρυνση, φιμπρομυαλγία και Σύνδρομο του Κόλπου παρατηρούνται κάποια κοινότατα συμπτώματα, όπως παρατηρείται και παρόμοια αλλοίωση του σχήματος των ερυθρών κυττάρων και απώλεια της ελαστικότητάς τους.  Τα κοινά συμπτώματα είναι: θολή σκέψη, προβλήματα μνήμης και ισορροπίας, πονοκέφαλοι, ζάλη, κατάθλιψη, μυική ατονία και διαταραχές ύπνου.  Η ομοιότητα στα συμπτώματα και το αλλοιωμένο σχήμα των ερυθρών κυττάρων οδηγούν τους συγγραφείς να υποθέσουν πως η "μεταβολή ροής" στο κεντρικό νευρικό σύστημα πρέπει να έχει αιτιακό ρόλο και στις τρεις χρόνιες ασθένειες.

The results show that the blood of Americans with chronic disorders exhibit changes which probably alter blood rheology, have an adverse influence on capillary blood flow, and thus on symptomatology.  Although there is a significant literature recording evidence that blood flow is reduced in the dysfunctional disorders, those reports do not consider altered blood rheology in a potentially causal role. However this is implied in the results from red cell shape analysis of blood samples from subjects with similar symptoms, a variety of diagnostic terms and altered red cell shape populations. Both types of red cell with the most prominent changes, i.e. flat cells and cup forms, share the common feature of being poorly deformable and for that reason will have an adverse influence on capillary blood flow. A reduction in capillary flow rate may lead to an inadequate rate of delivery of oxygen and nutrient substrates to sustain normal tissue function with the result that the tissues become dysfunctional.

Αυτό το εύρημα πιθανόν να εξηγεί, συνεχίζουν οι συγγραφείς, τη θετική δράση των ω-3 λιπαρών στην κατάθλιψη και να σχετίζεται με το εύρημα του Swank περί υποαιμάτωσης στους εγκεφάλους ασθενών με σκλήρυνση κατά πλάκας.  Σε αυτή την περίπτωση, θα είναι χρήσιμα συμπληρώματα διατροφής όπως τα ιχθυέλαια, το Gingko Biloba, το έλαιο νυχτολούλουδου και άλλα ρευστοποιητικά του αίματος.

It is of considerable significance that bipolar disorder has been shown to respond to daily supplements of fish oil rich in omega-3 fatty acids which have been shown to improve red cell membrane fluidity as fish oil is one of the recognized hemorrheologic agents. This observation raises the possibility that other hemorrheologic agents (evening primrose oil, gingko extract, Trental ) might improve patient wellbeing by their beneficial influence upon red cell deformability.

Μεταμόσχευση μυελού των οστών

Το έγκλημα εναντίον του συκοφαντημένου ανοσοποιητικού συστήματος συνεχίζεται:

Haematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT) Blog

Είναι το μπλογκ μιας νέας γυναίκας που υποβάλλεται τώρα στην ανακατασκευή του ανοσοποιητικού της δια μεταμόσχευσης μυελού των οστών.

Πέρα από όλα τα φρικιαστικά που περιγράφονται (όπως η συνεπαγόμενη στείρωση), κάνει ιδιαίτερη εντύπωση μια λεπτομέρεια: Βασικό στοιχείο της όλης διαδικασίας είναι ένας καθετήρας στη δεξιά σφαγίτιδα για την εισαγωγή της χημειοθεραπείας. Είναι γνωστό ότι ανάλογοι καθετήρες εφαρμόζονται σε όσους κάνουν αιμοκάθαρση και προκαλούν συρρίκνωση των σφαγίτιδων.

Έτσι όμως, όχι μόνο δεν αντιμετωπίζεται η ΠΣ, αλλά πέρα από την τεράστια, επιζήμια ταλαιπωρία και τους ενδιάμεσους κινδύνους, υποθηκεύεται και η επίλυση του πραγματικού, φλεβικού προβλήματος.

Νομική διέξοδος για διεκδίκηση αποκατάστασης του CCSVI στην Ελλάδα

Ο νέος νόμος περί "παρηγορητικής θεραπείας", ΦΕΚ 558/8-4-2011, τεύχος Β, διαθέσιμος από το Εθνικό Τυπογραφείο.

Μεταξύ άλλων, αναφέρει:

"Ως «πρώιμη πρόσβαση» σε φάρμακα ανθρώπινης χρήσης («παρηγορητική χρήση») νοείται η διάθεση, για ανθρωπιστικούς λόγους σε μια ομάδα πασχόντων από νόσο που δημιουργεί χρόνια ή σοβαρή αναπηρία ή κίνδυνο ζωής για την οποία δεν έχει επιτευχθεί ικανοποιητική θεραπεία με εγκεκριμένα φάρμακα, ενός φαρμάκου που εμπίπτει είτε στις κατηγορίες του άρθρου 3 παρ. 1 και 2 του Κανονισμού 726/2004 είτε στις κατηγορίες του άρθρου 2 της κοινής υπουργικής απόφασης ΔΥΓ3(α)/83657/2005 (ΦΕΚ Β ́ 59/24.1.2006) και το οποίο είτε αποτελεί το αντικείμενο αίτησης άδειας κυκλοφορίας σύμφωνα με τις διαδικασίες του προαναφερόμενου Κανονισμού ή της προαναφερόμενης υπουργικής απόφασης είτε βρίσκεται σε στάδιο κλινικών μελετών και ειδικότερα σε στάδιο ανάλυσης δεδομένων κλινικής μελέτης, που κατ’ αρχήν οδηγούν σε θετικά αποτελέσματα, σύμφωνα με τα οριζόμενα στην κοινή υπουργική απόφαση ΔΥΓ3/89292/2003 ΕΦΗΜΕΡΙΣ ΤΗΣ ΚΥΒΕΡΝΗΣΕΩΣ (ΤΕΥΧΟΣ ΔΕΥΤΕΡΟ) περί κλινικών μελετών φαρμάκων προοριζομένων για τον άνθρωπο (ΦΕΚ Β ́ 1973) και τις συναφείς κοινές υπουργικές αποφάσεις ΔΥΓ3(α)69150/2004 (ΦΕΚ Β ́ 1503) και ΔΥΓ3α/79602/2007 (ΦΕΚ Β ́ 64). Η χορήγηση φαρμάκου πρώιμης πρόσβασης δεν αποτελεί κλινική μελέτη."

Το γεγονός ότι στο CCSVI δεν τίθεται καν η ιδέα χρήσης κάποιου νέου σκευάσματος μειώνει δραματικά το κόστος εφαρμογής του νόμου από τα δημόσια νοσοκομεία. Ίσως έτσι τα πράγματα να είναι πιο ευνοϊκά. Αλλά από την άλλη, στην Ελλάδα όλα συμβαίνουν ανάποδα.