Το Fampyra στο μικροσκόπιο

Τι είναι επιτέλους το Fampyra που τόσος λόγος γίνεται τελευταία; Είναι εκείνο το φάρμακο του οποίου η διαφήμιση δεν απεικονίζει κάποιον ασθενή, αλλά μόνο τα παπούτσια του που "ανυπομονούν να βγουν για βόλτα" (Ανάλυσέ το: A pocket full of lies)

To Fampyra λοιπόν (dalfampridine η ενεργός ουσία) είναι ένα χάπι που αποδεσμεύει αργά την ουσία 4-αμινοπυριδίνη και λαμβάνεται δύο φορές τη μέρα. Η 4-αμινοπυριδίνη χρησιμοποιείται ως "απωθητικό" πτηνών και σε μεγαλύτερες δόσεις ως φόλα πτηνών. Η δράση του είναι σχετικά απλή: ενισχύει την ένταση και τη διάρκεια των σημάτων που διέρχονται μέσα από τους νευράξονες. Σε μικρές δόσεις προκαλεί υπερδιέργεση στα προσβεβλημένα πουλιά και τα οδηγεί σε μια παλαβή συμπεριφορά με κρώξίματα και φτερουγίσματα που πανικοβάλει τα υπόλοιπα και τα διώχνει. Σε μεγαλύτερες δόσεις η υπερδιέγερση γίνεται επιληπτική κρίση και οδηγεί τα πουλιά στο θάνατο.

(Να και ένα φάρμακο που δεν έχει προϊστορία στα ποντίκια)

Στους ανθρώπους δοκιμάστηκε αρχικά σε ασθενείς με κακώσεις σπονδυλικής στήλης (Randomized double-blind crossover trial of fampridine-SR (sustained release 4-aminopyridine) in patients with incomplete spinal cord injury.). Σε αυτήν την έρευνα παρατηρήθηκε μια μικρή θετική επίδραση της ουσίας στην αισθητηριακή και την κινητική λειτουργία:

Sensory scores (p1 < 0.01), including both pin prick (p1 = 0.059) and light touch (p1 = 0.058), and motor scores (adjusted to reflect only paretic segments) (p1 < 0.01) all yielded evidence of benefit of fampridine-SR over placebo.

Οι συγγραφείς κατέληγαν στο συμπέρασμα ότι το φράξιμο των καναλιών Καλίου στου νευράξονες (αυτός είναι ο τρόπος δράσης της 4-αμινοπυριδίνης) αυξάνει την αγωγιμότητα των απομυελινωμένων αξόνων και ενισχύει τη μετάδοση στους υγιείς νευράξονες. Με δυο λόγια, αναγκάζει όλους τους νευράξονες να υπερλειτουργούν:

Potassium channel blockade enhances axonal conduction across demyelinated internodes and enhances neuroneuronal and neuromuscular transmission in preserved axons.

Κάποια στιγμή, κάποιοι σκέφτηκαν να το δοκιμάσουν και σε ασθενείς με ΠΣ. Τότε, για κάποιο λόγο, αποφασίστηκε να ερευνηθεί περισσότερο η επίδραση της ουσίας στην κίνηση και όχι στην αίσθηση. Υποπτεύομαι ότι ο λόγος δεν ήταν κυρίως επιστημονικός, αλλά εμπορικός: η ΠΣ προβάλλεται πάντα ως μια ασθένεια που προκαλεί κινητικές αναπηρίες. Είναι η απώλεια της ικανότητας βάδισης που κάνει στα μάτια των πολλών την ΠΣ ασθένεια-ταμπού. Είναι ο περιορισμός της κινητικής ανεξαρτησίας που τελικά συγκλονίζει τον ασθενή και συγκινεί το περιβάλλον του. Σας τα έχει εξηγήσει η Neutralis δαρβινικά. Έτσι ξεκίνησαν οι προκαταρκτικές έρευνες γύρω από την ταχύτητα βάδισης. Το απαύγασμα της προσπάθειας αυτής, που οδήγησε και στην αδειοδότηση του φαρμάκου, ήταν η παρακάτω έρευνα:

Sustained-release oral fampridine in multiple sclerosis: a randomised, double-blind, controlled trial

Επιλέχθηκαν 301 ασθενείς με ΠΣ που κατάφεραν δύο φορές να περπατήσουν 7.62 μέτρα (25 πόδια) σε μέσο χρόνο από 8 έως 45 δευτερόλεπτα. Οι 229 έλαβαν Fampyra για 14 βδομάδες και οι υπόλοιποι 72 πήραν placebo. Στο τέλος των 14 εβδομάδων έμειναν 224 στην πρώτη ομάδα, από τους οποίους οι 78 ανταποκρίθηκαν στο φάρμακο (35%). Από τη δεύτερη ομάδα, 6 στους 72 ανταποκρίθηκαν στο placebo (8%).

Τί ήταν όμως αυτή η ανταπόκριση; Ήταν μια αύξηση της ταχύτητας βάδισης σε σχέση με την αρχικά μετρημένη ταχύτητα πριν την έναρξη των 14 εβδομάδων. Η μέση τιμή της τελευταίας ήταν 64 εκατοστά/δευτερόλεπτα και αντιστοιχούσε σε μέσο χρόνο 11,9 δευτερόλεπτα για τα 7.62 μέτρα . Στην ομάδα του Fampyra, η μέση αύξηση στην ταχύτητα βάδισης ήταν 25.2% ή 15,5 εκατοστά/δευτερόλεπτα (ελάχιστη 12,5 εκατοστά/δευτερόλεπτα, μέγιστη 18.6 εκατοστά/δευτερόλεπτα). Με άλλα λόγια, το 35% των ασθενών που έλαβαν Fampyra περπάτησαν τα 7.62 μέτρα σε 9.6 δευτερόλεπτα κατά μέσο όρο, ή 2,3 δευτερόλεπτα γρηγορότερα. Η βελτίωση αυτή παρατηρήθηκε για όλο το διάστημα των 14 εβδομάδων. Όμως, μετά το τέλος της έρευνας και για ένα διάστημα παρακολούθησης 4 εβδομάδων, ο μέσος χρόνος όλων των ασθενών που έλαβαν Fampyra, είτε ανταποκρίθηκαν, είτε όχι, ήταν χειρότερος από τον αρχικό, ενώ ο μέσος χρόνος αυτών που πήραν placebo εξακολούθησε να είναι καλύτερος από τον αρχικό (figure 3, στην ανωτέρα εργασία).

Ως προς τις παρενέργειες, οι συχνότερες που εμφανίστηκαν ήταν πτώσεις, ουρολοιμώξεις, ζάλη, αυπνία, κόπωση, ναυτία, αναπνευστικές λοιμώξεις, πόνος στην πλάτη, ανισορροπία και πονοκέφαλοι. Συνολικά, το 7% όσων πήραν Fampyra είχαν σοβαρές παρενέργειες και κανένας απ' όσους πήραν placebo.

Αυτά για την εργασία. Το ζήτημα όμως του Fampyra φαίνεται να ξεκινάει μετά το τέλος της λήψης του. Υπενθυμίζω ότι ο μηχανισμός δράσης του έχει να κάνει με την υπερλειτουργία όλων των νευραξόνων, καταπονημένων και μη. Υπάρχει λοιπόν διάχυτη η επιφύλαξη ότι αυτός ο τρόπος δράσης είναι μάλλον επιβαρυντικός για την ίδια την εξέλιξη της ΠΣ. Ο λόγος είναι ότι η υπερλειτουργία των απομυελινωμένων αξόνων μειώνει τη διάρκεια ζωής τους και οδηγεί γρηγορότερα στον νευροεκφυλισμό. Αυτό δεν έχει ακόμα αποδειχθεί στην πράξη, αλλά είναι λογική συνέπεια του μηχανισμού δράσης και της παθολογίας της ΠΣ. Ένας από τους νευρολόγους που κρούουν τον κώδωνα του κινδύνου είναι ο Gavin Giovannoni, υπέρμαχος της ιογενούς προέλευσης της ΠΣ, της πρώιμης επιθετικής φαρμακευτικής αντιμετώπισης με ισχυρά ανοσοκατασταλτικά τύπου Alemtuzumab, και βασικός ερευνητής του Cladribine που απέτυχε να βγει στη διεθνή αγορά. Ιδού τα ακριβή του λόγια:

Concerns on Fampridine

Aminopyridines will almost certainly increase the energy requirements of damaged, vulnerable, demyelinated axons as they will require more energy for repolarization the process by which they get ready to transmit another electrical signal. There is now good evidence that increasing the energy requirements of axons may result in further axonal injury and loss.

"Οι αμινοπυριδίνες σχεδόν σίγουρα θα αυξήσουν τις ενεργειακές απαιτήσεις των κατεστραμμένων, ευάλωτων, απομυελινωμένων αξόνων καθώς θα απαιτούν περισσότερη ενέργεια για την επαναπόλωση, τη διαδικασία με την οποία ετοιμάζονται να στείλουν ένα νέο σήμα. Υπάρχουν ικανές ενδείξεις ότι η αύξηση των ενεργειακών απαιτήσεων μπορεί να οδηγήσει σε περαιτέρω βλάβη και απώλεια αξόνων."

και

For these reasons I am wary about the long-term use of Fampridine in MS-related motor fatigue. I am worried that Fampridine may speed up the rate of disability progression. I stand to be proved incorrect on this; we will only find this out by doing clinical trials and following up patients with progressive MS on these medications for long periods of time using standardised methods.

"Για αυτούς τους λόγους επιφυλάσσομαι για τη μακρόχρονη χρήση του Fampridine στη δυσκινησία της ΠΣ. Ανησυχώ ότι το Fampridine ίσως επιταχύνει το ρυθμό εξέλιξης της αναπηρίας. Ίσως και να κάνω λάθος. Θα μάθουμε μόνο αν κάνουμε κλινικές μελέτες και παρακολουθούμε ασθενείς με προοδευτική ΠΣ σε αυτά τα φάρμακα για μεγάλα χρονικά διαστήματα και με τυποποιημένες μεθόδους."