Η ζώνη του "μέγιστου δυναμικού απόδοσης"

Το μοντέλο ικανότητας-πίεσης, που έχει σχέση με την απόδοση ενός ατόμου, προτάθηκε από τον Lawton το 1970.  Σύμφωνα με τον ίδιο, υπάρχει μία ιδανική ισορροπία ανάμεσα στην ικανότητα και την πίεση, η οποία πρέπει να διατηρείται ώστε τα άτομα να λειτουργούν στο βέλτιστο επίπεδο.  Ο Lawton ονόμασε τη ζώνη αυτής της ισορροπίας στο μοντέλο του ζώνη του μέγιστου δυναμικού απόδοσης, όπου πίεση ορίζεται ως οποιοδήποτε είδος εμπόδιου ή δυσκολίας, η οποία μπορεί να είναι περιβαλλοντική, σωματική, συναισθηματική, εργασιακή και ούτω καθ εξής.  Τα συμπτώματα είναι ίσως η μεγαλύτερη πίεση που βιώνουν οι ασθενείς.  Στην περίπτωση της σκλήρυνσης, ο νευροεκφυλισμός προκαλεί θολή όραση, μυική αδυναμία,ακούσια σύσπαση των μυών, απώλεια συντονισμού, και πολλά άλλα σωματικά και γνωστικά συμπτώματα που παρεμποδίζουν τα άτομα που έχουν προσβληθεί από τη διαταραχή αυτή.  Όπως προβλέπει το μοντέλο, τα συμπτώματα που αντιμετωπίζουν οι ασθενείς με σκλήρυνση προκαλούν στρες, και σωματική ή συναισθηματική πίεση στο άτομο.

Η καινοτόμα επέμβαση που προτείνει ο Dr. Zamboni ίσως μειώσει, αν όχι απαλείψει, τα συμπτώματα της σκλήρυνσης.  Σύμφωνα με το μοντέλο του Lawton, όταν η πίεση που τα συμπτώματα προκαλούν στον ασθενή μειώνεται, το άτομο προσεγγίζει τη ζώνη του μέγιστου δυναμικού απόδοσης, η οποία ζώνη, όπως δηλώνει το όνομά της, είναι ο χώρος στον οποίο ο άνθρωπος είναι θεωρητικά ικανός να αποδώσει τα μέγιστα.  Η επέμβαση του Dr. Zamboni επιτρέπει στους ασθενείς να εισέλθουν στη ζώνη αυτή, ανακουφίζοντάς τους από τα συμπτώματα της σκλήρυνσης.

Angioplasty Used to Treat Multiple Sclerosis
Patients: A Potential Revolution in Health Care
Technology

Τάδε συνόψισε στην εργασία του ο Andre Guerra, έπειτα από μελέτη της αρχικής εργασίας του Dr. Zamboni.  Όχι τυχαία, η ίδια η επέμβαση είχε ονομασθεί από τον Καθηγητή "επέμβαση απελευθέρωσης", μεταφορικά αναφερόμενος στο φαινόμενο απελευθέρωσης της ροής του αίματος στις φλέβες των ασθενών, και κυριολεκτικά ίσως, στην επιστροφή του ασθενούς στη ζώνη του μέγιστου δυναμικού απόδοσης, στην οποία αναφέρεται ο Guerra.  Έξι χρόνια μετά υπήρξαν πλείστες εργασίες που δε βρήκαν το CCSVI στους ασθενείς με σκλήρυνση, αλλά έγιναν και χιλιάδες επεμβάσεις, ατεκμηρίωτες από follow up φοβάμαι και non blinded εν όψει του επείγοντος του θέματος, που βρήκαν στενώσεις και τις θεράπευσαν αποτελεσματικά.  Έξι χρόνια μετά, προτάθηκαν και κυκλοφόρησαν νέες θεραπείες και αγωγές για τη σκλήρυνση, αλλά καμία δεν είναι με τη μορφή επέμβασης-χειρουργείου που να ενέχει αιτιακό ρόλο, ως θεωρία, στη γένεση της σκλήρυνσης. Από αυτή την άποψη, το CCSVI είναι μοναδικό φαινόμενο ως ανακάλυψη: δεν είναι χάπι, και είναι πρώτιστα πρόταση αιτίας της νόσου, και έπειτα θεραπείας.

Έξι χρόνια, η κουβέντα έμεινε στο πώς και γιατί οι επεμβάσεις δεν μπόρεσαν να "αναστήσουν" ασθενείς, μοιραία απαιτώντας από την ανακάλυψη του CCSVI δυνατότητες που ούτως ή άλλως κανένα φάρμακο δε μπορούσε να υποσχεθεί.  Γι αυτό και σήμερα, πάνω από όλα, θεωρώ πως η κουβέντα πρέπει να γίνει γύρω από το σημείο της εκκίνησης: βρέθηκαν στενώσεις σε ασθενείς με σκλήρυνση.  Ας μην τις θεραπεύσουμε, ή ας παραδεχτούμε ακόμη πως δε βελτιώνονται όλοι από τη διάνοιξή τους, άγνωστο γιατί.  Το γεγονός παραμένει: βρέθηκαν στενώσεις, σε συγκεκριμένες φλέβες, σε ασθενείς με σκλήρυνση.

Πέρα από την όποια θεραπεία επέλεξε ο καθένας από εμάς, η κοινή εμπειρία στην ασθένεια μας ενώνει.  Έχουμε βιώσει όλοι, σε μικρότερο ή μεγαλύτερο βαθμό, την απώλεια της ελευθερίας στην κίνηση, την όραση, τη δράση - εν ολίγοις, έχουμε βιώσει την απόσταση από τη "ζώνη του μέγιστου δυναμικού απόδοσης" και προσδοκούμε μία θεραπεία που θα μας επιτρέψει να γίνουμε όσο πιο αυτόνομοι γίνεται.  Υποψιαζόμενες την δυσαρέσκεια των ασθενών, οι φαρμακευτικές τους απελευθερώνουν ως εξής: ιντερφερόνη τώρα σε ενέσιμη μορφή δύο φορές τον μήνα, για να μην είσαι δέσμιος της αγωγής σου μέρα παρά μέρα.  Ωστόσο αυτό δεν είναι επανάσταση - πρώτα δεσμεύεις τον ασθενή σε μία επώδυνη, και με παρενέργειες, αγωγή που ελάχιστα επηρεάζει την πορεία της νόσου μακροπρόθεσμα, και μετά του προσφέρεις ως επανάσταση την ίδια αγωγή πιο αραιά στον χρόνο;  Περιμένεις απο την αγγειοπλαστική να πάψει μεμιάς όλες τις υποτροπές, αλλά όχι από την πεγκιντερφερόνη,η οποία στις παρενέργειές της αναφέρει τις "υποτροπές".  Δεν έχεις αξιώσεις και απαιτήσεις από το φάρμακο που προτείνει η αυθεντία και η νευρολογία, σημάδι του πόσο πολύ έχουν αλλοιώσει την εικόνα της νόσου τόσα χρόνια, θεωρώντας τη ανίατη.

Pegylated interferon β-1a for relapsing-remitting multiple sclerosis (ADVANCE): a randomised, phase 3, double-blind study.

Γι αυτό λοιπόν φαίνεται πως μόνο στην εμπειρία των συμπτωμάτων είμαστε πραγματικά ενωμένοι.  Η ανακάλυψη του CCSVI ξεκίνησε έναν πόλεμο ανάμεσα σε ασθενείς και γιατρούς, και φυσικά ασθενείς των φαρμάκων και ασθενείς της επέμβασης, αποδεικνύοντας πως, στην πραγματική ζωή, η καθεστηκυία φαρμακευτική και ιατρική τάξη είναι πολύ ισχυρή για να την αντιπαρέλθεις.  Το CCSVI φαίνεται να μπήκε σε ένα πλατό, όπου ελάχιστα πράγματα γίνονται ικανά να διασαλεύσουν την νευρολογική κοινότητα υπέρ του.  Ο χρόνος ωστόσο εξακολουθεί να μετράει ωσάν χρυσός για τον εγκέφαλο.

Αν έχεις πεισθεί πως η σκλήρυνση είναι μία ανίατη αυτοάνοση ασθένεια, θα θεωρείς πως είσαι στη ζώνη του μέγιστου δυναμικού απόδοσης, και άρα όλα πάνε καλά, κάθε φορά που παίρνεις ένα φάρμακο λίγο ελαφρύτερο στις παρενέργειες από το προηγούμενο - γιατί σε αυτό το μοντέλο της νόσου γιατρειά δεν έχει.  Αν δε σε ενδιαφέρει η σκλήρυνση ως αυτοάνοση, αλλά η υπαρκτή Χρόνια Εγκεφαλονωτιαία Φλεβική Ανεπάρκεια που έχεις, θα θεωρείς πως εισέρχεσαι στη ζώνη της απελευθέρωσης κάθε φορά που η αγγειοπλαστική καταφέρνει να μειώσει τα συμπτώματα από τα οποία πάσχεις.

Προφανώς και ο τρόπος που βλέπεις τον κόσμο, αλλάζει τον κόσμο.

Καθηγητής νευρολογίας Prof. George Ebers: το άχαρο τοπίο των κλινικών μελετών των φαρμάκων στη σκλήρυνση

Damning Indictment of MS Clinical Drug Trials - Prof George Ebers

"Οι κλινικές μελέτες στην πολλαπλή σκλήρυνση επέδειξαν συνέπεια στην αξιοποίηση άκυρων μεγεθών για τα αποτελέσματά τους.  Αυτό συνέβη σε βαθμό που είναι δύσκολο να βρεθεί κάτι παρόμοιο στην ιατρική γενικά. [...] Είναι μάλλον ξεκάθαρο από μελέτες της φυσικής ιστορίας της νόσου πως οι υποτροπές έχουν λίγη σχέση, αν έχουν, με τη μακρόχρονη εξέλιξη της σκλήρυνσης.  Παρόμοια, οι μετρήσεις της μαγνητικής αξιολογήθηκαν σε μεγάλες βάσεις δεδομένων και βρέθηκε πως δε μπορούν να προβλέψουν κάποιο αποτέλεσμα. [...] Η ευρεία αποδοχή αμφιβόλων και ελάχιστα έγκυρων αποτελεσμάτων από κάποιους ερευνητές της σκλήρυνσης, συχνά στο πλαίσιο εξόφθαλμων αντικρουόμενων συμφερόντων, απειλούν την ακαδημαϊκή αξιοπιστία, για να μην αναφέρουμε τη μακροπρόθεσμη επαγγελματική αυτονομία".

Σε απλά ελληνικά: η δήλωση περί ωφελείας κάθε φαρμάκου για τη σκλήρυνση, η κλινική μελέτη του οποίου βασίστηκε στη μέτρηση υποτροπών ή εστιών των ασθενών, είναι δήλωση μάλλον ψευδής, αφού τα μεγέθη εστίες-υποτροπές έχουν δειχθεί, σε μακρόχρονες μελέτες, να μην έχουν σχέση με την τελική έκβαση της νόσου.  Αντίστροφα, η ίδια η εξέλιξη της νόσου πιστοποιεί την ανεπάρκεια των φαρμάκων.  Πρέπει να βρεθούν άλλα μεγέθη αξιολόγησης της επιδείνωσης/αναπηρίας, και όχι οι εστίες και οι υποτροπές.

Περισσότερα:

Disability as an outcome in MS clinical trials

Υποτροπές και ιντερφερόνες.

Υποτίθεται πως αυτό που θέλει να δείξει η κάτωθι έρευνα είναι ότι: αν τα πρώτα δύο χρόνια της αγωγής συνεχίζετε να κάνετε υποτροπές, τότε η αναπηρία σας εξελίσσεται πιο γρήγορα και πρέπει να αλλάξετε αγωγή.  Οι ασθενείς που βίωσαν μία ή δύο υποτροπές τα πρώτα δύο χρόνια της αγωγής με ιντερφερόνη είχαν σημαντικότερη εξέλιξη της αναπηρίας σε σχέση με αυτούς που δε βίωσαν υποτροπή.  Το επιχείρημα των συγγραφέων είναι πως οι ιντερφερόνες, άμα σε "πιάσουν" (?), σου μειώνουν τις υποτροπές, άμα δε σε πιάσουν, δε μειώνουν τίποτα και καιρός να αλλάξεις φάρμακο.

Effect of relapses over early progression of disability in multiple-sclerosis patients treated with beta interferon

Ποτέ δεν κατάλαβα γιατί κάποιους τους πιάνουν οι ιντερφερόνες, άλλους τους πιάνει το ξεμάτιασμα, και τον Λευτέρη τον πιάνει μόνο το μελισσόχορτο.

Αυτό που διαβάζω εγώ στην παραπάνω έρευνα είναι πως τα φάρμακα δεν φαίνεται να έχουν σχέση με αυτό που είναι να συμβεί: είτε θα παθαίνεις υποτροπή, είτε δε θα παθαίνεις, είτε θα εξελίσσεται γρήγορα η αναπηρία, είτε όχι.  Δείτε το διάγραμμα:

162 ασθενείς που παρακολουθήθηκαν στη διετία.  Έκαναν ιντερφερόνη.  Το 62.3% των ασθενών έκαναν μία ή περισσότερες υποτροπές.  Το υπόλοιπο 32.7% των ασθενών είχε αύξηση του EDSS, που διατηρήθηκε σταθερό στη διετία.  Γιατί να θεωρήσουμε ότι αυτοί που δεν έκαναν υποτροπή το οφείλουν στο φάρμακο το οποίο, παίρνοντάς το η πλειοψηφία, συνεχίζει να υποτροπιάζει;

Μάλλον κάποιος ήθελε να πουλήσει Tysabri και είπε να το στηρίξει με έρευνα τουλάχιστο.

Functional Neurology: λιγότερες υποτροπές, μικρότερη αναπηρία μετά την αγγειοπλαστική

Δημοσιεύτηκε!  Σε περιοδική έκδοση Νευρολογίας αυτού του έτους, βρίσκεται εργασία του Zamboni σχετικά με την πρόοδο των ασθενών του δύο χρόνια μετά την αγγειοπλαστική.  Μιλάμε για είκοσι εννέα ασθενείς, αρκετοί από τους οποίους χρειάστηκαν και δεύτερη επέμβαση λόγω επαναστένωσης.

Ο ετήσιος αριθμός υποτροπών ήταν σημαντικά μειωμένος μετά την επέμβαση, αν και αυξήθηκε σε τέσσερις ασθενείς.  Ο βαθμός αναπηρίας στην κλίμακα EDSS ήταν σημαντικά χαμηλότερος δύο χρόνια μετά την επέμβαση, σε σχέση με το βαθμό αναπηρίας που σημειώθηκε δύο χρόνια πριν την επέμβαση, αν και αυξήθηκε σε τέσσερις ασθενείς.  Οι ααθενείς είχαν την υποτροπιάζουσα μορφή της νόσου.

Venous angioplasty in multiple sclerosis

Ένα από τα τεχνικά σημεία που θίγει η εργασία είναι πως η δεύτερη αγγειοπλαστική δεν επαναλήφθηκε νωρίτερα από τους 18 μήνες.  Παραμένει ασαφές γιατί 4 από τους 29 σημείωσαν επιδείνωση, ιδίως όταν, όπως αναφέρει η εργασία, "το αγγειακό αποτέλεσμα στο οποίο στοχεύαμε επετεύχθη" - προφανώς εννοεί την αποκατάσταση των στενώσεων.  4 από τους 29 είναι λίγοι περισσότεροι από το 10% του γενικού πληθυσμού που καταγράφει επιδείνωση ακόμη και μετά την αγγειοπλαστική.  Η εργασία δεν αναφέρει, βέβαια, αν υπήρχαν φλεβικά προβλήματα που έμειναν άλυτα.  Το γενικό συμπέρασμα παραμένει πως η αγγειοπλαστική είναι ασφαλής και επηρεάζει θετικά την πορεία της νόσου στην πλειοψηφία των ασθενών.

2nd ISNVD: περιλήψεις εργασιών.

Βοήθεια!  Δεν ξέρω τι να πρωτοσχολιάσω! Αυτό το συνέδριο μας ξεπερνάει.  Οι περιλήψεις εργασιών του ISNVD, τα πόστερ και τα διαγνωστικά πρωτόκολλα είναι διαθέσιμα:

Abstracts and posters

Αναφέρω μόνο τα συμπεράσματα από επιλεγμένες εργασίες - και αυτό θα συνεχίσω να κάνω, σε δόσεις, κάθε μέρα.  Ξεκινώ από το δεύτερο μισό του αρχείου, από τα πόστερ:

Charbel A. Habib: σε ασθενείς με ηλικία μικρότερη από 40 χρόνια, το 67% των RR είχε ανώμαλη συγκέντρωση σιδήρου σε περιοχές που μόνο το 1% των υγιών συνομηλίκων επεδείκνυε σίδηρο.

Jesper Hagemeier et al: αυξημένη εναπόθεση σιδήρου στη φαιά ουσία ασθενών με κλινικά μεμονωμένο επεισόδιο.

Zivadinov et al: η συγκέντρωση σιδήρου στη φαιά ουσία είναι καλύτερος δείκτης αναπηρίας, ανάλογος του EDSS.

Mandato et al: η αγγειοπλαστική βελτιώνει την σωματική και πνευματική ποιότητα ζωής των ασθενών, περισσότερο αυτών που έχουν την υποτροπιάζουσα ή την πρωτοπαθώς προϊούσα μορφή της νόσου, και λιγότερο των δευτεροπαθώς πασχόντων.  Περισσότερο ωφελημένοι είναι όσοι έχουν διεγνωσμένη σκλήρυνση για διάστημα μικρότερο των δέκα ετών.

Mandato et al: τα ευρήματα του υπερήχου (κριτήρια Zamboni) δε συμφωνούν με τα ευρήματα της επεμβατικής φλεβογραφίας - το πρωτόκολλο διάγνωσης που αποφασίσθηκε στο ISNVD είναι υπέρ της επεμβατικής φλεβογραφίας.

MH Al-Omari et al: η βαλβίδα της σφαγίτιδας έχει εξέχοντα ρόλο στην παθοφυσιολογία του CCSVI.  Η μορφολογία της ποικίλλει εξαιρετικά, αλλά κάθε ανωμάλη μορφολογία συνοδεύεται από αιμοδυναμική διαταραχή.

Zhong Y, et al: η συνολική ροή μέσω των σφαγίτιδων είναι ανάλογη της ολικής αιμάτωσης του εγκεφάλου - μειωμένη ροή μέσω των σφαγίτιδων ανάλογη της συνολικής υποαιμάτωσης του εγκεφάλου στους ασθενείς με MS.

W. Feng et al: η ροή αίματος μέσω των σφαγίτιδων είναι μειωμένη σε όσους ασθενείς με σκλήρυνση έχουν εξωκρανιακές στενώσεις.  Δεν έχει μελετηθεί αν το παράπλευρο δίκτυο είναι ικανό να διευθετήσει όλη τη ροή ή οι στενώσεις καταλήγουν να αυξάνουν την ενδοκράνια φλεβική πίεση.

Y Karmon et al: η χρήση IVUS ενδείκνυται για την ανίχνευση πολλαπλών ενδοαυλιακών ανωμαλιών κυρίως στην άζυγο, και λιγότερο στην αριστερή σφαγίτιδα και τη δεξιά σφαγίτιδα (εννοεί πως οι ανωμαλίες των σφαγίτιδων συνήθως δε χρειάζονται ενδοαγγειακό υπέρηχο για να ανιχνευθούν).

Jesper Hagemeier et al: σε είκοσι εφήβους ασθενείς με σκλήρυνση υπάρχει ένδειξη τόσο για ανώμαλη συγκέντρωση σιδήρου όσο και για ατροφία στη φαιά ουσία.

Salvi et al: η μακρόχρονη επίδραση της αγγειοπλαστικής σε 29 ασθενείς με την υποτροπιάζουσα μορφή της νόσου, από τους οποίους οι 13 έκαναν περισσότερες από μία επεμβάσεις λόγω επαναστένωσης, αξιολογήθηκε σημαντικά θετική σε όλους πλην τεσσάρων.  Στους 25, δηλαδή, μειώθηκε σημαντικά και το ποσοστό των υποτροπών και ο βαθμός αναπηρίας (δύο χρόνια μετά την επέμβαση ήταν σημαντικά μικρότερος σε σχέση με τον βαθμό αναπηρίας δύο χρόνια πριν την επέμβαση), αλλά σε τέσσερις ασθενείς αυξήθηκαν οι υποτροπές και η αναπηρία στη διετία.

...

Σταματάω για σήμερα εδώ, και με αφορμή την τελευταία εργασία του Salvi να αναφέρω κάποιες ιδέες μου, που τις υπέδειξε στην ουσία ο Schelling, σχετικά με την πιθανότητα υποτροπών μετά την αγγειοπλαστική.  Αν θεωρήσουμε πως αυτοί οι ασθενείς αποκατάστησαν σωστά όλα τα φλεβικά προβλήματα, πρέπει να λάβουμε υπόψη την ανεπάρκεια των βαλβίδων, που προκαλείται από το μπαλόνι το ίδιο.  Τι εννοώ: για να σπάσει το annulus, το οποίο συχνότατα είναι στην περιοχή της βαλβίδας, το μπαλόνι θα τεντώσει τις γλωχίνες της βαλβίδας στα τοιχώματα της φλέβας και θα καταστήσει αυτές, για αρκετό καιρό, ανεπαρκείς.  Δε θα λειτουργούν, και δε θα εμποδίζουν, συνεπώς, υπό συνθήκες, την επιστροφή αίματος προς τον εγκέφαλο.  Δεν ξέρω βέβαια αν αυτό δικαιολογεί υποτροπή ή μόνο μία προσωρινή επιδείνωση που βιώνουν αρκετοί ασθενείς τον πρώτο καιρό, μέχρι να ξεκολλήσουν οι βαλβίδες και να αρχίσουν να λειτουργούν κανονικά.  Το αναφέρω όμως γιατί είναι μία σοβαρή ανησυχία του Dr. Schelling, που δεν έχει μελετηθεί ακόμη ως πιθανή εστία επιδείνωσης.  Σε περσινό του μέηλ ο Dr. Schelling μου είχε πει πως είναι πιθανό το μπαλόνι να καταστρέψει τις βαλβίδες, αλλά είναι πιο πιθανό αυτές να μην καταστραφούν και να λειτουργούν ξανά φυσιολογικά.  Αν θυμάμαι καλά από τους δικούς μου υπερήχους, η μία γλωχίνα ξεκόλλησε έναν μήνα μετά την επέμβαση αλλά ήταν ακόμη ακίνητη και ανενεργή, ενώ τρεις μήνες μετά ήταν και οι δύο λειτουργικές.

Το κόστος μίας υποτροπής

Το ψυχολογικό δεν το μετράμε. Priceless.

Το οικονομικό όμως μετρήθηκε, μέσω ερωτηματολογίου που 711 ασθενείς κατέθεσαν στην ιστοσελίδα γνωστή σήμερα ως Copaxone.com, ως άμεσο οικονομικό κόστος (νοσήλεια, ασθενοφόρο, φάρμακα) και έμμεσο οικονομικό κόστος (φθίνουσα παραγωγικότητα και ποιότητα ζωής).

Burden of a Multiple Sclerosis Relapse: The Patient's Perspective.

Επιλέχθησαν 711 ασθενείς με την υποτροπιάζουσα μορφή της νόσου.  Οι ασθενείς βρίσκονταν όλοι σε ανοσοτροποποιητική αγωγή. Το 67% των ασθενών έκαναν τουλάχιστο μία υποτροπή τον χρόνο, με μέσο όρο τις 2,2-2,3 υποτροπές τον χρόνο, και κάθε υποτροπή ανέβαζε σημαντικά τα άμεσα και έμμεσα έξοδα:

The overall burden (direct, indirect, and intangible costs) of one relapse in patients treated with immunomodulatory agents is therefore estimated conservatively at $US9,849.

$10.000 είναι το κόστος μίας επέμβασης αγγειοπλαστικής σε έναν από τους καλύτερους Επεμβατικούς Ακτινολόγους σήμερα, και τόσο στοιχίζει, σύμφωνα με συντηρητικές εκτιμήσεις της έρευνας, ένα νευρολογικό επεισόδιο σε ασθενείς με σκλήρυνση.

Δεν το αναφέρω γιατί όσοι παίρνουν ανοσοτροποποιητικά συνεχίζουν να κάνουν υποτροπές, όπως δείχνει η έρευνα, αλλά γιατί σε μία οικονομική κρίση καλό είναι να σκύβουμε και πάνω από τα νούμερα που μας αφορούν.  Υπάρχει ασθενής που διαφωνεί ότι θα προτιμούσε το ταμείο του να δίνει δέκα χιλιάρικα μία ή δύο φορές για την αγγειοπλαστική από το να δίνει περίπου το ίδιο νούμερο πολλές φορές για κάθε υποτροπή;  Δε συμφέρει κανέναν αυτό.  Να κάτι που θα μπορούσαν οι ασθενείς να διεκδικήσουν.

Η υποτροπή δε συνδέεται με τη μακροπρόθεσμη συσσώρευση αναπηρίας

Ακούστε τη γνώμη μίας νευρολόγου.

Relapses do not matter in relation to long-term disability

Η υποτροπή είναι συνδεδεμένη με την πολλαπλή σκλήρυνση, ο δε στόχος των φαρμάκων είναι να μειώσουν τις υποτροπές, νομίζοντας πως έτσι σταματούν ή καθυστερούν τη νόσο.  Έχουν σχέση όμως οι υποτροπές με την αναπηρία που επιφέρει στις προοδευτικές μορφές της νόσου η σκλήρυνση;

Μία παρατήρηση που προκύπτει από την νευροπαθολογία είναι πως περιοχές που έχουν πληγεί ως μέρος μίας υποτροπής δεν προτιμώνται αναγκαστικά και συχνότερα ως περιοχές που συσσωρεύουν αναπηρία στην προοδευτική μορφή της νόσου:

Neuropathologically, areas targeted by relapse do not seem preferentially affected in the progressive phase, providing no support for the role of location of early demyelination.

Η γιατρός κρίνει, συνεπώς, αρνητικά τις κλινικές μελέτες που εξετάζουν την αποτελεσματικότητα ενός φαρμάκου χρησιμοποιώντας τον αναξιόπιστο δείκτη της υποτροπής ή της εστίας, ενώ συμπληρώνει πως τα φάρμακα δεν έχουν αποδείξει την αποτελεσματικότητά τους μακροπρόθεσμα.

Relapses and their surrogates, T2 lesions on MRI, have been used to evaluate treatment efficacy in MS. However, the clinical relevance of these endpoints remains uncertain. ‘Relapse’ had the least credibility among 12 clinical outcomes by MS clinical trialists. Suppression of relapses in trials continues to be ambiguously related to long-term outcome, although there may be different significance for relapses breaking through therapy than those naturally occurring. Dissociation between therapeutic effects on relapse frequency and effects on progression of disability is the rule rather than the exception, first highlighted in interferon studies and in later studies including alemtuzumab. That reduction in relapse rates translates into reduction of hard long-term disability endpoints remains to be shown.

Όπως αναφέρει χαρακτηριστικά, μόνο οι συχνές υποτροπές κατά την πρώτη διετία είναι δείκτης γρηγορότερης εισόδου, ίσως, στην προοδευτική μορφή της νόσου, αλλά και αυτός ο δείκτης χάνει την ισχύ του μετά τη διετία, καθώς οι συχνότερες υποτροπές από το τρίτο έτος και μετά δείχνουν μία πορεία RR και μία πιο αργή προοδευτική μορφή.  Το πιο σημαντικό είναι πως ο συνολικός αριθμός των υποτροπών ενός ασθενή δεν επηρεάζει τον χρόνο κατά τον οποίο αυτός θα μεταβεί από EDSS 3 σε EDSS 6, 8 και 10.

Επιτρέψτε μου να σχολιάσω εδώ πως η νευρολογία τα έχει πραγματικά χαμένα.  Μη γνωρίζοντας τι είναι και πως ακριβώς προκαλείται μία υποτροπή, είναι λογικό να καταλήγουν να παράγουν προγνώσεις και προτάσεις που αυτοαναιρούνται συνεχώς.  Το κείμενο της νευρολόγου Casserley μας το θυμίζει ικανοποιητικά.  Προφανώς η αιτία και ο μηχανισμός της υποτροπής είναι τέτοιος ώστε να μην έχει σχέση το πλήθος των νευρολογικών συστημάτων που πλήττονται, ή ο βαθμός αποκατάστασής τους, με την τελική αναπηρία.  Η εξέλιξη της νόσου παραμένει ισχυρά ανεξάρτητη από τις προηγηθείσες υποτροπές.  Ένα τέτοιο συμπέρασμα θα έπρεπε να κάνει κάποιον να το σκεφθεί διπλά και τριπλά, πριν εμπιστευθεί τα ανοσο-φαρμάκια των νευρολόγων, που ως μόνο κριτήριο επιτυχίας τους διαλαλούν την μείωση των υποτροπών.

Relapse characteristics did not influence time to convert to progressive phase or progression of disability. Patients with 1, 2 or 3 neurological systems involved at presentation demonstrated similar time to reach DSS endpoints.  Only brainstem relapse at presentation associated with a small but significant decrease in time to DSS 6 (p = 0.02) and DSS 8 (p = 0.001), but this was marginal following correction for multiple comparisons. Degree of relapse recovery did not influence long-term outcomes. Since relapse frequency (total), quality, severity and ultimate recovery did not influence disease course, disease progression seems largely independent of preceding or concurrent relapses.

Η γιατρός δεν αρνείται πως το πλήθος ή η ένταση των υποτροπών είναι ικανά από μόνα τους να αυξήσουν σημαντικά το EDSS σκορ.  Αντίστοιχα, έχουμε δει μείωση του EDSS μετά την αγγειοπλαστική σε ασθενείς με έντονα φλεγμονώδη-υποτροπιάζουσα νόσο.  Όμως είναι απίθανο, λέει η γιατρός, η βλάβη που εντοπίζεται στην περιοχή μίας εστίας να περιγράφει τις αναπηρίες που αφήνει συνολικά η σκλήρυνση.

While early relapse can contribute to disability (about a quarter of RR patients attain DSS 3 via relapses, and 5% can reach DSS 6 without developing SP), local tissue damage at the site of plaque formation seems an unlikely route to end-stage disability scores.

Η θεραπεία που στοχεύει στη μείωση των υποτροπών δεν έχει αποδείξει την αποτελεσματικότητά της στον χρόνο, και συνεπώς ο λόγος ωφέλειας/κινδύνου από τα φάρμακα δεν είναι γνωστός.

At present, treatment aimed at suppression of relapses has not modified long-term disability outcomes, and thus the risk/benefit ratio of this approach remains to be determined.

Πώς είναι να μη ξερεις τί είναι μία υποτροπή, τι σχέση έχει με τη νόσο που υποτίθεται πως θεραπεύεις, πως προκαλείται η υποτροπή και πώς η τελική αναπηρία στην ίδια νόσο;  Πώς είναι να δίνεις ανοσοτροποποιητικά/-κατασταλτικά για όλα αυτά που δεν ξέρεις, και μέσα σε λίγους μήνες να σου έχουν πεθάνει 11 ασθενείς από Gilenya?  Πώς είναι να φοβίζεις άμοιρους ασθενείς πως αν δεν πάρουν τα φάρμακά τους θα καταλήξουν ανάπηροι;

Μετα-ανάλυση (2012): η αναποτελεσματικότητα της ιντερφερόνης έναντι του πλασέμπο στους Secondary Progressive

Όχι ότι χρειαζόμασταν άλλη μία έρευνα για να μας το πει αυτό, αλλά ας την καλοδεχτούμε, για να θυμηθούμε και αυτά που σχολιάζαμε λίγο καιρό πριν: πως είμαστε όλοι progressive, πως τα φάρμακα αντιμετωπίζουν μόνο τη φλεγμονώδη πλευρά της νόσου και η όποια ωφέλειά τους εξαντλείται, μάλλον, στην εμφάνιση ηπιότερων υποτροπών (η ίδια η υποτροπή παραμένει ένας δείκτης που δεν είναι αυστηρά συνδεδεμένος με την αναπηρία και αυτός), και όχι στην αντιστροφή ή πρόληψη της αναπηρίας.

Interferon beta for secondary progressive multiple sclerosis.

A major unanswered question is whether this treatment is able to safely reverse or retard the progressive phase of the disease.

Μπορεί, λοιπόν, η ιντερφερόνη να αναστρέψει με ασφάλεια ή καθυστερήσει την προοδευτική μορφή της νόσου; (συγνώμη, αλλά γελάω και μόνο που διατυπώνω την πρόταση).

The main objective was to verify whether IFNs treatment in Secondary Progressive Multiple Sclerosis (SPMS) is more effective than placebo in reducing the number of patients who experience disability progression.

Οι ιταλοί νευρολόγοι ερευνητές θέλησαν να δουν αν η θεραπεία με ιντερφερόνη στους ασθενείς με δευτεροπαθώς προϊούσα μορφή της νόσου είναι πιο αποτελεσματική από το πλασέμπο στη μείωση του αριθμού των ασθενών που βιώνουν επιδείνωση.  Εν ολίγοις, εμποδίζει η ιντερφερόνη το progression στους progressive?  Γι αυτό το σκοπό έψαξαν στη βάση του Cochrane για όλες τις σχετικές έρευνες που έγιναν μεταξύ 1995 και 2011, ώστε να συλλέξουν τελικά πέντε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες με σύνολο 3122 ασθενών - οι 1829 σε ιντερφερόνη και οι 1293 σε εικονικό φάρμακο/placebo.

Με την πίστη πως τα συμπεράσματά τους είναι οριστικά και πως στο μέλλον δε θα γίνονται ξανά έρευνες για ιντερφερόνες τώρα που υπάρχουν πρωτοπόρα φάρμακα, οι συγγραφείς έχουν να καταθέσουν τα εξής:

Η ιντερφερόνη δε μειώνει τη συσσώρευση μόνιμης αναπηρίας στους SP, αλλά της βραχυπρόθεσμης αναπηρίας, αυτής που συνδέεται με την υποτροπή (φλεγμονή), σε όσους ασθενείς κάνουν και υποτροπές.  Ο αντιφλεγμονώδης χαρακτήρας της ιντερφερόνης, όμως, δε δύναται να επιβραδύνει την εξέλιξη της νόσου.

IFN beta does not prevent the development of permanent physical disability in SPMS. We were unable to verify the effect on cognitive function for the lack of comparable data. This treatment significantly reduces the risk of relapse and of short -term relapse-related disability.Overall, these results show that IFNs' anti-inflammatory effect is unable to retard progression, when established. In the future, no new RCTs for IFNs versus placebo in SPMS will probably be undertaken, because research is now focusing on innovative drugs. We believe that this review gives conclusive evidence on the clinical efficacy of IFNs versus placebo in SPMS.

Μία τέτοια συγκεντρωτική μελέτη δεκαεφτά ετών είναι αφορμή να ειπωθούν, ξανά, τα αυτονόητα και εκ μέρους μας: τα φάρμακα επιδρούν θετικά στις εστίες και τις υποτροπές, αλλά η σχέση εστιών και αναπηρίας δεν είναι γνωστή, ενώ οι υποτροπές δεν είναι δείκτης αναπηρίας - σαφώς καλύτερος δείκτης, π.χ., φαίνεται να είναι ο σίδηρος.  Η ασθένεια έχει εκφυλιστικό χαρακτήρα από την αρχή, και η αντιμετώπιση των φλεγμονών δεν αρκεί καθόλου για να μην εκδηλωθεί και η επιδείνωση.

Μία τέτοια έρευνα, βέβαια, μπορεί κάποιος να την ερμηνεύσει ως εξής: ναι, τα φάρμακα δε βοηθούν στους progressive, γι αυτό οι νευρολόγοι πλέον στηρίζουν το aggressive treatment και χορηγούν ιντερφερόνη και από το πρώτο επεισόδιο, ώστε να καθυστερήσει, όσο γίνεται, η δευτεροπαθώς προϊούσα μορφή της νόσου.

Η άλλη ιδέα είναι πως είμαστε όλοι progressive και τα φάρμακα δε θα βοηθήσουν ούτε και αυτόν που θα τα πάρει από το πρώτο του επεισόδιο.

Όπως και να έχει, οι νευρολόγοι θυμήθηκαν τώρα μόνο να ανακεφαλαιώσουν την αχρηστεία της ιντερφερόνης - τώρα που υπάρχουν τα φάρμακα νέας γενιάς.  Σήμερα το Gilenya είναι η νέα ιντερφερόνη, για το οποίο είμαι σχεδόν σίγουρη τι θα λένε σε δεκαπέντε χρόνια.

Συνέντευξη με τον Paolo Zamboni: ο ασθενής που θεραπεύει τη σκλήρυνση.

Συνέντευξη στον Stefano Lorinzetto της καθημερινής εφημερίδας του Μιλάνο Il Giornale.

Un medico malato è riuscito a curare la sclerosi multipla

Προχωράει σιγά σιγά στο διάδρομο του Νοσοκομείου της Αγίας Άννας, με τα πόδια του να υποστηρίζονται από ορθοπαιδικές μπότες.  Μου δίνει τα χέρια του, μα δε μπορεί να τα κλείσει, ωστόσο καταφέρνει να μεταδώσει τη θέρμη και το πάθος του.  Ο Καθηγητής Paolo Zamboni, καθηγητής Αγγειακών Παθήσεων και Κλινικής Μεθοδολογίας του Πανεπιστημίου της Φεράρα, είναι και ο ίδιος ασθενής.  Πάσχει από μία πολύ σπάνια νόσο - "δε γνωρίζουμε ούτε το πότε ούτε το γιατί "των επιθέσεών" της" - που θεωρείται αυτοάνοση, και η οποία αποδυναμώνει τα νεύρα και τους μυς.  Λέγεται Πολυεστιακή Κινητική Νευροπάθεια, και υπάρχουν μόνο χίλιοι ασθενείς σε Αμερική και Ευρώπη.  Είναι μία ήπια μορφή της ALS.

Αλλά είναι μία άλλη ασθένεια, η σκλήρυνση κατά πλάκας, εναντίον της οποίας βρέθηκε να πολεμάει και αυτός και η γυναίκα του, κερδίζοντας τη μάχη.  Θέλοντας πάσει θυσία να κάνει καλά τη γυναίκα του Έλενα, που είχε προσβληθεί από τη νόσο, έκανε το πιο λογικό πράγμα για έναν επιστήμονα: "Προσπάθησα να καταλάβω".  Η κατάληξη ήταν η ανακάλυψη του CCSVI, ένα ακρωνύμιο που του χάρισε παγκόσμια φήμη, σε σημείο τα χειρουργεία του να είναι απασχολημένα από τώρα μέχρι το Πάσχα.  Η ανακοίνωση της κλινικής μελέτης του έχει αντικατασταθεί από ηχητικό μήνυμα που καλεί τους ασθενείς να θυμηθούν ωραιότερες μέρες, οι υπολογιστές του Πανεπιστημίου έχουν τουλάχιστο 24.000 μηνύματα ασθενών οι οποίοι ζητάνε βοήθεια, και μία ομάδα στο Facebook, με 7.957 οπαδούς, θέλουν ο Zamboni να προταθεί για το βραβείο Nobel ιατρικής.  Πρόσφατα ο Marco Marozzi αφιέρωσε 334 σελίδες σε ένα γοητευτικό βιβλίο με τον τίτλο "Brave dreams" και θέμα ακριβώς "τον αγώνα του ιταλού γιατρού να θεραπεύσει την πολλαπλή σκλήρυνση".

CCSVI σημαίνει Χρόνια Εγκεφαλονωτιαία Φλεβική Ανεπάρκεια.  Πρόκειται για μία σοβαρή αγγειακή ασθένεια που κανείς, πριν τον Zamboni, δεν είχε βρει, και η οποία, βεβαιώνει ο γιατρός, είναι παρούσα σε περίπου 70% των ασθενών με σκλήρυνση, και σε 10% των υγιών.  Μένει, λοιπόν, να δειχθεί τι ρόλο παίζει η ΧΕΝΦΑ στην πολλαπλή σκλήρυνση και σε άλλες νευροεκφυλιστικές ασθένειες.

Ο Καθηγητής Zamboni επιβλέπει επεμβάσεις της ΧΕΝΦΑ μαζί με τον Fabrizio Salvi, ειδικό στην σκλήρυνση νευρολόγο του Bellaria Νοσοκομείου της Μπολώνια.  Ο Dr. Salvi είναι τόσο βασικός στην έρευνα του Zamboni που, όταν ο νευρολόγος, μεγάλος φαν των μηχανών, αγόρασε μία Ducati Monster 900, οι αντιπρόσωποι της Ducati βρήκαν τον Zamboni και τον ρώτησαν: "Καθηγητά, να του τη δώσουμε; Κι αν σκοτωθεί σε κανένα ατύχημα;  Έχετε πολλά καλά να κάνετε ακόμη..."  Ο καθηγητής Zamboni πρότεινε να του δώσουν τη μισή!

Η επέμβαση του CCSVI, με τοπική αναισθησία, κρατάει από 45 λεπτά μέχρι μιάμιση ώρα.  Εξυπηρετεί στη διάνοιξη στενών φλεβών.  Σε μία πιλοτική μελέτη 65 ασθενών που θεραπεύτηκαν, οι 35 ήταν σε αρχικά στάδια της νόσου (υποτροπιάζουσα μορφή), και οι 30 βρίσκονταν ήδη σε αναπηρικό καροτσάκι.  Έγιναν 44 επιτυχημένες επεμβάσεις.  26 ασθενείς έκαναν μόνο μία επέμβαση, 14 χρειάστηκαν μία επανάληψη και 4 χρειάστηκαν και δεύτερη επανάληψη.  Οι 23 από τους 35 ασθενείς της υποτροπιάζουσας μορφής της νόσου, που είχαν επιτυχημένη επέμβαση, είναι σε πλήρη ύφεση από τότε (2008), και μόνο τα σημάδια στη μαγνητική τούς θυμίζουν τη σκλήρυνση.

Στην πραγματικότητα, τα πιο εκπληκτικά αποτελέσματα επιτεύχθησαν από τον Καθηγητή Zamboni στη γυναίκα του, για την οποία ωστόσο προτιμά να μη μιλάει.  "Για λόγους ηθικής, δε θα την έβαζα σε μία κλινική μέλετη.  Η περίπτωσή της ας θεωρηθεί ότι στερείται επιστημονικής αξίας."  Ας είναι.  Το γεγονός είναι πως η Έλενα νιώθει τόσο καλά ώστε να μπορεί να γυμνάζεται ελεύθερα.  Η Έλενα εκδήλωσε τα πρώτα σημάδια της νόσου το Δεκέμβριο του 1987, μετά τη γέννηση της κόρης τους Ματίλντα, η οποία είναι πεμπτοετής φοιτήτρια ιατρικής σήμερα.  Η επέμβαση της Έλενα έγινε το Μάιο του 2007 από τον Επεμβατικό Ακτινολόγο και παιδικό φίλο του  Zamboni Roberto Galeotti, ο οποίος δουλεύει από το 1998 μαζί με τον καθηγητή.  "Μέχρι να μπούμε στο δωμάτιο της επέμβασης με την Έλενα, η μητέρα της ρωτούσε: "είσαι σίγουρος τι πας να κάνεις;"  Έκτοτε η Έλενα δεν έχει ξανακάνει υποτροπή".

-Ερ.: Τί γνωρίζουμε για τη σκλήρυνση;

-Απ.: Όχι πολλά, πέρα από το ότι είναι η πιο συνηθισμένη νευροεκφυλιστική ασθένεια στις ηλικίες 20-40.  Στον κόσμο, κάθε τέσσερις ώρες άλλος ένας διαγιγνώσκεται με σκλήρυνση, ενώ συνολικά υποφέρουν 3.000.000 άνθρωποι, οι 61.000 στην Ιταλία.

Πότε κατάλαβε ότι η γυναίκα του πάσχει από σκλήρυνση;

- Είχαμε μόλις παντρευτεί.  Είχα κερδίσει μία ερευνητική θέση στο Ινστιτούτο χειρουργικής παθολογίας του Πανεπιστημίου του Sassari.  H Έλενα με είχε ακολουθήσει στη Σαρδηνία.  Ένα πρωί μου τηλεφώνησε: "νιώθω να έχω μυρμήγκια παντού στο πρόσωπο, δε μπορώ να κουνήσω τους μυς του προσώπου και ακούω λίγο από το ένα αυτί".  Λίγες μέρες αργότερα, ο θόρυβος στο αυτί υποχώρησε.  Δεν του δώσαμε σημασία.  Πέντε χρόνια αργότερα ήρθε το πρώτο επεισόδιο, αυτό που αφορά τουλάχιστο τους μισούς ασθενείς: μία μαύρη κηλίδα στο οπτικό πεδίο, το ανοσοποιητικό σύστημα που επιτίθεται στο οπτικό νεύρο σα να ήταν εχθρός του.  Το σύμπτωμα κράτησε τρεις εβδομάδες.  Για εναμιση χρόνο δεν είχε ενοχλήσεις.  Και μετά άρχισε η κατρακύλα: δε μπορούσε να περπατήσει, έχανε την ισορροπία της.  Ένιωθα ανεπαρκής, ως σύζυγος και ως γιατρός, που δε μπορούσα να απαντήσω στις ερωτήσεις της.

Αντίδραση με μελέτη.

-Έπεσα ολόκληρος πάνω στα επιστημονικά συγγράματα για τη σκλήρυνση κατά πλάκας.  Αλλά είχα πρόβλημα να τα κατανοήσω.  Οι συνάδελφοί μου θεωρούσαν τη νόσο αυτοάνοση, έναν κομψό τρόπο με τον οποίο δηλώνουμε την άγνοιά μας εμείς οι γιατροί.  Νεανικός διαβήτης, ρευματοειδής αρθρίτιδα, νεφρίτιδα, νόσος του Crohn...μάλλον βιαζόμαστε όταν λέμε ότι για όλες φταίει το ανοσοποιητικό - συμπεριλαμβανομένης και της ασθένειας από την οποία πάσχω. 

-Και τότε;

-Ξεκίνησα από την αρχή, παθολογοανατομία, από το μικροσκόπιο.  Και τότε παρατήρησα κάτι ενδιαφέρον: το κέντρο κάθε εστίας διερχόταν μία φλέβα.  Φανταστείτε την ακολουθία: οι φλέβες είναι η αλυσίδα και οι εστίες τα μαργαριτάρια.  Αν δεν είχε προηγηθεί μία εικοσαετία μελέτης, δε θα είχα ανακαλύψει το CCSVI.  Για πρώτη φορά στην ιστορία η έρευνα για τη σκλήρυνση μετατοπιζόταν έξω από το κρανίο, στις φλέβες του λαιμού και του στήθους.

-Τί επιφέρει το CCSVI;

-Τρία πράγματα: δε μπορείς να έχεις καλή οξυγόνωση, και αυτό καταστρέφει τα κύτταρα και τα νεύρα.  Προκαλεί μικροαιμορραγίες και εναπόθεση σιδήρου στις εγκεφαλικές φλέβες, καθώς και παραγωγή ελευθέρων ριζών.  Αυξάνει τη φλεγμονή και την κινητοποίηση του ανοσοποιητικού.  Όλα αυτά σαφώς συνεισφέρουν αρνητικά στα συμπτώματα της σκλήρυνσης.

- Και τι συμβαίνει στους ασθενείς με σκλήρυνση άπαξ και κάνουν αγγειοπλαστική;

-Η σκλήρυνση έχει μία κλίμακα επιδείνωσης δέκα βαθμών.  Δε μπορώ να μιλήσω για αυτούς που είναι χρόνια καθηλωμένοι σε αναπηρικό καροτσάκι, αλλά μπορώ να πω πως ακόμη και σε αυτούς εξαφανίζεται η κόπωση, ένα δυσάρεστο σύμπτωμα για το οποίο δεν υπάρχει καμία αντιμετώπιση.  Επιπλέον η αγγειοπλαστική επαναφέρει το χειρισμό του σφιγκτήρα, ενός μυ η αδυναμία του οποίου αποτρέπει έναν ασθενή απο το να έχει, π.χ., κοινωνικές σχέσεις - και για αρκετούς το να μπορούν να ελέγχουν την ούρηση είναι πλέον πιο σημαντικό από το να σταθούν όρθιοι.

-Πώς γίνεται η επέμβαση;

-Χωρίς νυστέρι.  Είναι ενδοαγγειακή επέμβαση.  Εισάγουμε ένα λεπτό καθετήρα από τη βουβωνική χώρα στη μηριαία φλέβα και τον προωθούμε μέχρι την άζυγο, που βρίσκεται πίσω από την καρδιά και κοντά στη σπονδυλική στήλη.  Διαστέλλουμε το μπαλόνι ώστε να απομακρύνουμε τα εμπόδια ροής.  Το ίδιο κάνουμε και για τις δύο σφαγίτιδες φλέβες.  Σε αυτές τις τρεις φλέβες βρίσκουμε συνήθως λεπτές μεμβράνες, μάλλον ανωμαλίες εκ γενετής θα τις έλεγα, που εμποδίζουν τη ροή του αίματος.  Δυστυχώς στις μισές των περιπτώσεων συμβαίνει επαναστένωση σε περίπου οκτώ μήνες, οπότε και χρειάζεται να επαναλάβουμε τη διαδικασία.  Στο 30% όμως, αρκεί μία επανάληψη.

-Γιατί δεν απομακρύνετε τις μεμβράνες αυτές μια για πάντα;

-Γιατί κάτι τέτοιο απαιτεί ένα ειδικό χειρουργικό εργαλείο, το οποίο όμως δεν κατασκευάζει καμία εταιρεία εκτός κλινικής μελέτης. 

-Τί σημαίνει "τυχαιοποιημένη διπλά τυφλή κλινική μελέτη";

-Μία μελέτη, στην οποία ούτε ο γιατρός ούτε οι ασθενείς γνωρίζουν ποιοί τελικά υποβάλλονται σε αγγειοπλαστική.  Μία τέτοια θα ξεκινήσει στη χώρα μας σε λίγο.  Θα περιλαμβάνει 700 ασθενείς σε 15 ιταλικά νοσοκομεία.

- Γνωρίζω πως μία από τις συμμετέχουσες θα είναι η Nicoletta Mantovani, χήρα του Luciano Pavarotti, η οποία διαγνώσθηκε με σκλήρυνση λίγο καιρό μετά τη σύναψη της σχέσης της με τον διάσημο τενόρο, στο Λος Άντζελες.

-"Ήταν να της δοθεί μία θέση στην πρώτη πιλοτική μελέτη που έκανα, αλλά δεν ήθελα να φανεί πως τυγχάνει ειδικής μεταχείρισης.  Είναι η "νονά" του ιταλικού συνδέσμου για τη σκλήρυνση κατά πλάκας.  Και φυσικά διαμαρτύρεται για την παρεμπόδιση των μελετών μας από μέλη του συνδέσμου.

-Ο Marc Freedman όμως, διεθυντής της θεραπευτικής μονάδας για τη σκλήρυνση κατά πλάκας στο νοσοκομείο της Οτάβα, είπε: "ακούμε καθημερινά ιστορίες επιπλοκών από τις επεμβάσεις που γίνονται στο εξωτερικό".  Και ο συνάδελφός του, David Spence, δήλωσε πως η ανακάλυψή σας είναι "ληστεία.  Χαμένα λεφτά που διατίθενται στον άρρωστο Zamboni.  Είναι τσαρλατανιά, απάτη ιατρική.  Κανείς δεν έχει δείξει ότι αυτό δουλεύει".

-Εάν είχα ανακαλύψει κάτι ασήμαντο, θα υπήρχε τόσο μεγάλη αντίδραση;  Τί νομίζετε;  Ο Καναδάς είναι μία χώρα με πολλούς ασθενείς, δεν υπάρχει οικογένεια που να μην έχει φίλο ή συγγενή με σκλήρυνση.  Και ο Freedman έχει τους περισσότερους ασθενείς στον Καναδά.  Αυτό, νομίζω, τα λέει όλα.

-Όπως λέει και το βιβλίο "Γενναία Όνειρα": "υπάρχουν αυτοί που ζουν με σκλήρυνση, και αυτοί που ζουν από τη σκλήρυνση".

-Είναι μία ασθένεια που τροποποιείται με περίπου 40 φάρμακα από ένα σωρό φαρμακευτικές εταιρείες.  Στα ύστερα στάδια της νόσου, όμως, τα φάρμακα είναι άχρηστα.  Ένας ασθενής στην Ιταλία κοστίζει στο εθνικό σύστημα υγείας από 22.000 έως 25.000 τον χρόνο.  Μόνο το νοσοκομείο του San Bortollo για τους 500 ασθενείς του ξοδεύει 11.000.000 ευρώ.  Συνυπολογίστε σε αυτά και τα άλλα έξοδα αναπηρίας - καροτσάκια, πάνες κλπ.

Και η δική του ασθένεια; Πότε κατάλαβε ότι πάσχει;

-Ήταν στην αρχή της δεκαετίας του 90.  Μετά από ένα χειρουργείο άρχισα να νιώθω τα χέρια μου κουρασμένα και βαριά.  Μέχρι τότε, μπορούσα να δουλεύω 12 ώρες συνεχόμενα, χωρίς προβλήματα.  Το 1994 άρχισε να με προδίδει το ένα πόδι.  Για κάποια χρόνια χρησιμοποιούσα μόνο το δεξί χέρι.  Το 1998 έπιασα νυστέρι για τελευταια φορά.  Τώρα μόνο διδάσκω ειδικευόμενους γιατρούς στη γενική χειρουργική.

Τί άλλες δραστηριότητες τού απαγορεύονται;

- Η ασθένειά μου με οδηγεί σε μία προοδευτική κινητική αναπηρία.  Κάθε κίνηση απαιεί υπομονή και φέρνει κούραση. Έμαθα να τρώω με το αριστερό χέρι.  Μου παίρνει μισή ώρα να ντυθώ, και όχι δύο λεπτά.  Δε μπορώ καν να δέσω αυτή τη γραβάτα!

-Όταν συναντώ ανθρώπους σαν κι εσάς, μου έρχεται στο μυαλό μία φράση: "Καλύτερα να μας θεραπεύει ο γιατρός που μας αφήνει να δούμε τις πληγές του"

- Είναι αλήθεια, οι ασθενείς μου, αν και με βλέπουν άρρωστο, θέλουν να βεβαιώνονται πως είμαι παρών στις επεμβάσεις τους.  Χωρίς τα χέρια μου, αλλά με το μυαλό μου.  Τα χέρια μου αδυνατούν λόγω ανυπέρβλητου προβλήματος.

Πότε εξήγησε στην κόρη του πως οι γονείς τους ήταν και οι δύο άρρωστοι;

-Όταν ήταν 15, ήρθε μαζί μας σε ένα ιατρικό συνέδριο στην Πολωνία.  Πάνω στο τρένο τής είπα πως η μαμά και ο μπαμπάς πάσχουν από σοβαρές ασθένειες, και κανείς δεν ξέρει το μέλλον.  Στη Βαρσοβία, ενδώσαμε σε μία νύχτα απαγορευμένων απολαύσεων: καπνός, μπύρα, και χορός πάνω σε τραπέζι.  Ήταν η τελευταία φορά που χόρεψα.

Ο καλός, ο κακός και ο σύνθετος

Η φλεγμονή χαρακτηρίζει την παθολογία της πολλαπλής σκλήρυνσης.  Εκδηλώνεται με την εμφάνιση ενεργής εστίας ή υποτροπής.  Αμφότερα υφαίνονται από μόνα τους, δοθέντος χρόνου.  Αμφότερα είναι ο στόχος θεραπείας με κορτιζόνη ή ανοσοτροποποιητικής αγωγής, που θεωρείται επιτυχημένη όταν έχει μειώσει τον αριθμό των εστιών στη μαγνητική ή των υποτροπών στον ασθενή.

Αν και η αιτία της σκλήρυνσης παραμένει άγνωστη στο μοντέλο της αυτοανοσίας, το τελευταίο δέχεται πως η ίδια η φλεγμονή είναι η εκδήλωση ενός ανώμαλου ανοσοποιητικού, και συνεπώς είναι φρόνιμο να καταστέλεται.  Με λίγα λόγια, η φλεγμονή, γλωσσολογικά σκεπτόμενοι, είναι για αυτούς το σημαινόμενο της επίθεσης, και όχι ένα σημαίνον που μπορεί να σημαίνει άλλα πράγματα από αυτά που εμείς διαβάζουμε.

Το 2002, μία ομάδα νευρολόγων από Ιταλία, Γερμανία και Σουηδία χαρακτήρισαν "απλοϊκή" τη σκέψη πως η φλεγμονή (ενεργή εστία/υποτροπή) είναι ο "κακός" της υπόθεσης, προτείνοντας πως η φλεγμονή έχει και προστατευτικό ρόλο στο κεντρικό νευρικό σύστημα και συνεπώς δεν πρέπει να γίνεται αδιάκριτη ανοσοκαταστολή στους ασθενείς με MS.

Inflammation in MS: the good, the bad, and the complex

Inflammation has always been thought of as detrimental in the pathophysiology of multiple sclerosis (MS). However, emerging genetic data, magnetic-resonance-imaging studies, and immunopathological evidence challenge this simplistic view. The evidence leads to the conclusion that inflammation is tightly regulated, and that its net effect may be beneficial in MS, thus explaining some of the results from recent trials of anti-inflammatory agents. We argue that the use of anti-inflammatory drugs to treat MS may not be appropriate in all cases. Precise identification of the inflammatory pathways to be targeted in the different phases of the disease and the timing of such interventions are therefore crucial.

Έστω ότι ένας ασθενής λαμβάνει όντως ανοσοτροποποιητική αγωγή ή συνεχή σχήματα κορτιζόνης.  Πόσο βέβαιο είναι ότι ο νευρολόγος του έχει λάβει υπόψη τις παραμέτρους της φλεγμονής που δεν πρέπει να κατασταλούν με σκοπό το μακροπρόθεσμο όφελος του ασθενούς;  Έχει γίνει καμία εξατομίκευση της θεραπείας βάσει του τύπου των εστιών που επιδεικνύει ο κάθε ασθενής, για παράδειγμα; Αμφιβάλλω.  Για άλλη μία φορά, ο ασθενής λαμβάνει μία ανώφελη πιθανόν αγωγή, με αμφισβητούμενες συνέπειες πάνω στις φλεγμονές του, τις οποίες ο νευρολόγος χαρακτηρίζει a priori "κακές".

 Πόσο βολικό για όλους μας θα ήταν ο κόσμος να αποτελούνταν από τέτοια εύκολα δίπολα: καλούς ή κακούς, χρήσιμους ή άχρηστους, ακίνδυνους ή επικίνδυνους.  Δυστυχώς ο κόσμος είναι γκρι και οι σημασιολογικές του αποχρώσεις είναι σύνθετες.  Αυτό σημαίνει, στην περίπτωσή μας, πως η φλεγμονή έχει αποδεδειγμένα και ευεργετικό ρόλο στο κεντρικό νευρικό σύστημα και συνεπώς η άκριτη καταστολή της είναι επικίνδυνη, αν όχι τουλάχιστο αφελής.  Ευτυχώς αυτές οι προτάσεις εκστομίζονται και από νευρολόγους - δυστυχώς όχι την "αυθεντία" που επισκέπτεται ο μέσος ασθενής, και η οποία "αυθεντία" θα του πει να εμπιστεύεται τον ίδιο και τίποτα περισσότερο.

Λένε, λοιπόν, οι νευρολόγοι, των οποίων η εργασία δημοσιεύτηκε και σε νευρολογική επιθεώρηση:

Although inflammation seems to have a crucial role in demyelination and axonal loss in the early phase of MS, recent evidence suggests that inflammation is not exclusively detrimental. The morbidity rate in mice with experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), an animal model of MS, increased from 20% to 80% when the animals were treated with monoclonal antibodies against interferon g, a proinflammatory cytokine.²⁰ CNS-specific production of interferon g (before or after EAE onset) can protect mice from disease progression by improving the clearance of encephalitogenic T cells via an apoptotic pathway associated with upregulation of TNF receptor 1, the so-called death receptor.²¹ CD4-positive T cells can induce microglia to secrete interleukin-12-inhibiting agents, such as prostaglandin E2, thus self-limiting the inflammatory process.¹⁸ T cells from the brains of patients with MS and mice with EAE can secrete factors that protect myelin, such as brain-derived neurotrophic factor.²² Myelin-basic-protein-specific encephalitogenic T cells from EAE mice may prevent secondary demyelination by helping to clear toxic substances released by the initial damage.²³ Macrophages promote remyelination by the removal of myelin debris—which, renders the local environment inconducive to remyelination—from the local environment.^24,25 Macrophages can also promote remyelination by secreting proinflammatory cytokines, such as TNF-a that, in turn, can directly promote proliferation of oligodendrocyte progenitors via TNF-receptor-II signalling.²⁶ Finally, antibodies against myelin antigen, which have been thought of as final effectors in EAE and MS,²⁷ can also promote remyelination after lysolecithin-induced demyelination in mice by inducing oligodendrocyte proliferation via specific binding to cell-surface molecules.²⁸

Χωρίς να αναιρούν τον αυτοάνοσο χαρακτήρα της σκλήρυνσης, οι συγγραφείς αναρωτιούνται περισσότερο για το πώς αποφασίζουμε τί ακριβώς να καταστείλουμε, όταν η δράση των Τ κυττάρων, για παράδειγμα, εμποδίζει την δευτερεύουσα απομυελίνωση και αυτο-ρυθμίζει τη μη επέκταση της φλεγμονής.

Τα πράγματα είναι σύνθετα μέσα στο κεφάλι.  Να ισχυρίζεσαι πως ξέρεις ότι φταίει το ανοσοποιητικό, χωρίς να έχει αποδειχθεί αυτό, και να το καταστέλεις/τροποποιείς, είναι απλοϊκό, λένε οι συνάδελφοί σου, επικίνδυνο, λέω εγώ σαν ασθενής.

Ακόμη και αυτοάνοση να ήταν λοιπόν η σκλήρυνση, ο σωστός νευρολόγος (σχήμα οξύμωρο) θα έπρεπε να ήταν πολύ προσεκτικός με το ανοσοποιητικό μας.  Αλλά πού να τα πεις αυτά τώρα σε μία κοινότητα που ζητωκραυγάζει την έλευση του Fingolimod...

O δικός σου νευρολόγος σου είπε ποτέ πως η φλεγμονή που βλέπει στη μαγνητική ή η υποτροπή σου μπορεί να μην είναι μόνο "εχθρός";  Εμένα δε μου το είπε.  Κι ας πίστευα ανέκαθεν πως ο κόσμος είναι γκρι, και όχι άσπρος, λευκός, και αντιμετωπίσιμος, όπως ευχολογεί αυτός.

Χαρακτηρίζοντας την επίδοση των φαρμάκων στην MS γεμάτη από "μερικές επιτυχίες, αρκετές αποτυχίες" (some successes, several failures), οι συγγραφείς αφήνουν ανοιχτό το βασικό ερώτημα: γιατί δε μπορούμε να αντιμετωπίσουμε επιτυχώς τη φλεγμονή στην σκλήρυνση; τί την πυροδοτεί; μπορεί, άραγε, η αυτοάνοση αντίδραση να είναι δευτερεύουσα;  Αναρωτιούνται, μάλιστα, γιατί η φλεγμονή έχει "αγαπημένα" σημεία στον εγκέφαλο, τα περικοιλιακά, τα οποία είναι σημεία που εξηγεί άριστα το φλεβικό μοντέλο:

Several open questions remain. What is the initiating inflammatory event in the CNS of patients with MS? Is the pathogenetic mechanism due to a secondary autoimmune phenomenon triggered by inflammation in the CNS? Are myelin antigens the primary target of the immune process or is the primary target the oligodendrocytes? Do distinct immunological mechanisms work in different disease courses and phases? Is axonal loss in the later phases of MS independent of the inflammatory process? Is there any immunological reason to explain the peculiar topography of MS lesions in the CNS? Is inflammation in MS always detrimental?

Οι ερωτήσεις τέθηκαν, οι απαντήσεις εκκρεμούν.  Πολύ πρόσφατα, όμως, μεγάλος νευρολόγος της Αγγλίας και Καθηγητής Πανεπιστημίου/Ερευνητής στην MS χλεύασε για πολλοστή φορά το CCSVI, υπαινισσόμενος πως είναι ένας εύκολος τρόπος να πλουτίσει ο κάθε Αγγειοχειρουργός.

Multiple sclerosis research

Aυτό είναι το επίπεδο των επιχειρημάτων που δεχόμαστε.  Τούτος ο κόσμος, δυστυχώς, δεν είναι μία καθαρή μαγνητική.

---

Fabrizio Salvi: κλινικές εκδηλώσεις του CCSVI.

Ο Salvi είναι ο ιταλός νευρολόγος που από την πρώτη στιγμή ερευνά σοβαρά το CCSVI ως αιτία της MS.  Στην ομιλία του στο συμπόσιο που διοργάνωσε ο Salvatore Sclafani τον περασμένο Ιούλιο στο Manhattan ο Salvi ξεκαθάρισε ότι το CCSVI υπάρχει και έχει μάλιστα και συμπτωματολογία, που συνήθως προϋπάρχει της MS ή γίνεται εντονότερη σε κάθε νευρολογική υποτροπή.

Clinical Manifestations of CCSVI

Τα πέντε χαρακτηριστικά συμπτώματα του CCSVI για τον Salvi είναι τα εξής:

1.  κόπωση

2.  πονοκέφαλος

3.  διαταραχές ύπνου

4.  προβλήματα μνήμης

5.  οίδημα σε πόδια/πρόσωπο

Απλά τα πράγματα, λοιπόν.  Έχεις κάποια από αυτά τα συμπτώματα για χρόνια;  Τότε θα ήταν καλή ιδέα να εξεταστείς για Χρόνια Εγκεφαλονωτιαία Φλεβική Ανεπάρκεια.  Τί σύμπτωση που αυτά τα συμπτώματα υπάρχουν κατά κόρο στην MS, και μάλιστα από τους νευρολόγους χαρακτηρίζονται αγνώστου αιτίας ή ορφανά φαρμάκων.  Η αιτία αυτών, για τον Salvi, είναι η ανώμαλη αιμοδυναμική.

Η κόπωση περιγράφεται από το 40% των ασθενών ως το πλέον δυσβάσταχτο σύμπτωμα, που επηρεάζει αρνητικά την ποιότητα ζωής.  Οι ημικρανίες, για χρόνια παραγνωρισμένες στους ασθενείς, σχετίζονται με μία πιο συμπτωματική πορεία στην MS.  Οι πονοκέφαλοι είναι 3 φορές πιο συχνοί σε ασθενείς με MS.  Οι νευρολόγοι βέβαια θα σου πουν ότι έχεις πονοκέφαλο από το άγχος σου, επειδή σκέφτεσαι τη νόσο σου συνέχεια, αλλά ο Salvi εξηγεί ότι οι χαρακτηριστικοί της MS πονοκέφαλοι εμφανίζονται συνήθως σε οριζόντια θέση ή επιδεινώνονται στον ύπνο (η οριζόντια θέση είναι η θέση στην οποία το αίμα κατεβαίνει κυρίως από τις σφαγίτιδες, και είναι συνεπώς μία άβολη θέση για όσους έχουν στενώσεις στις σφαγίτιδες).

Τα γνωστικά προβλήματα αφορούν το 30-70% των ασθενών, με τα προβλήματα μνήμης να είναι τα συνηθέστερα, ενώ το πρήξιμο που παρατήρησε ο Salvi στο πρόσωπο και στα πόδια κυρίως ασθενών με πρωτοπαθώς προϊούσα σκλήρυνση υποχωρούσε μετά την αγγειοπλαστική και επανεμφανιζόταν σε μία επαναστένωση.  Αναζητήστε χαρακτηριστικές φωτογραφίες στο βίντεο.

Κάθε υποτροπή συνδέεται με επαναστένωση, διευκρινίζει, προειδοποιώντας τους ασθενείς πως, αφού τις επαναστενώσεις δεν τις ελέγχουμε ακόμη, ίσως μπορούμε να προλάβουμε την υποτροπή.  Πώς; Αν ο ασθενής παρατηρήσει επιστροφή ή επιδείνωση των πέντε συμπτωμάτων CCSVI που παρατέθηκαν παραπάνω, καλό είναι να καταφύγει σε υπέρηχο/φλεβογραφία.

Συμμεριζόμενος αυτό που λένε οι περισσότεροι που ασχολούνται με το CCSVI, ο Salvi κλείνει σημειώνοντας ότι το CCSVI δεν αφορά αποκλειστικά μόνο την MS, αλλά πιθανόν καταστάσεις όπως Normal Pressure Hydrocephalus, Arnold Chiari Syndrome, Chronic Headache and Fatigue Syndrome.  Το εντυπωσιακό είναι ότι σε ασθενείς που πάσχουν από χρόνιους πονοκέφαλους, αλλά όχι MS, οι πονοκέφαλοι γίνονται επίσης χειρότεροι στην οριζόντια θέση.

Αυτά που λέει ο Salvi θα είναι η πράξη του μέλλοντος.  Είναι ανακουφιστικό να μπορείς να αποδώσεις πλέον σε ορισμένη αιτία (επαναστένωση) την επιδείνωση που νιώθεις, ή να προλαμβάνεις μία υποτροπή κάνοντας αγγειοπλαστική.

Όσες φορές και να το πούμε δεν είναι αρκετό: το CCSVI υπάρχει, είναι "μεγαλύτερο" της MS, έχει ξεκάθαρη συμπτωματολογία, προκαλεί και σκλήρυνση κατά πλάκας και πρέπει να διορθώνεται.

Ιατρική Βασισμένη σε Ενδείξεις (evidence-based medicine)

Όταν εμφανίστηκε ο όρος, το 1992, έκανε μάλλον αρκετούς γιατρούς να γελάσουν και να διατυπώσουν το ερώτημα: "και πού αλλού μπορεί να βασιστεί η ιατρική, ή να βασιζόταν έως σήμερα, αν όχι σε ενδείξεις;".  Good starting point.  Πού μπορεί να βασίζεται η ιατρική;

Ιατρική Βασισμένη σε Ενδείξεις είναι η θεμελίωση ιατρικών αποφάσεων στη διαδικασία της συστηματικής αναζήτησης, αξιολόγησης και εφαρμογής των ευρημάτων της τρέχουσας έρευνας.  Για να πετύχουν αυτά τα τρία έκαστα, απαιτείται τουλάχιστο αδιάλλειπτη ενημέρωση του γιατρού πάνω στο αντικείμενό του, πράγμα δύσκολο να συμβεί:

The difficulties that clinicians face in keeping abreast of all the medical advances reported in primary journals are obvious from a comparison of the time required for reading (for general medicine, enough to examine 19 articles per day, 365 days per year) with the time available (well under an hour a week by British medical consultants, even on self reports).

Evidence based medicine: what it is and what it isn't

Προσπερνώντας τον μέγιστο χρονικό περιορισμό της ενημέρωσης, το παραπάνω άρθρο ορίζει την evidence-based medicine ως συνισταμένη δύο πραγμάτων:

The practice of evidence based medicine means integrating individual clinical expertise with the best available external clinical evidence from systematic research.

Η εμπειρία του γιατρού, δηλαδή, σε συνδυασμό με την καλύτερη δυνατή παροχή ενδείξεων από τις τρέχουσες έρευνες.  Αυτό το τελευταίο κάνει τη διαφορά στο evidence based medicine, ξεχωρίζοντάς την από την ιατρική του παρελθόντος, καθώς η βασισμένη σε ενδείξεις ιατρική δεν πορεύεται βάσει ερευνών σε πειραματόζωα ή φαρμακολογικών ερευνών, αλλά προχωρά μόνο μέσω της καλούμενης έρευνας έκβασης (outcome research).  Στην περίπτωσή μας, δηλαδή, θα αρκούσε να διατυπωθεί ένα ερώτημα: μειώνει η αγγειοπλαστική τις υποτροπές της σκλήρυνσης καλύτερα σε σχέση με τη φαρμακευτική αγωγή;  Αν ναι, έχουμε θετικό evidence, που πρέπει να ληφθεί υπόψη και να ενημερώσει όλα τα τρέχοντα guidelines για τη νόσο.  Αν όχι, τίποτα δεν αλλάζει.

Η τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη είναι μία μορφή έρευνας έκβασης.  Κάποιοι επιμένουν πως μόνο μέσω τέτοιων μελετών θα δειχθεί, ή όχι, η αποτελεσματικότητα της αγγειοπλαστικής, ξεχνώντας πως πρόκεται για επέμβαση, και η τεχνική της διαφεύγει ακόμη από αρκετούς ιατρούς, και είναι, συνεπώς, επισφαλές να βασίσεις μία μελέτη σε μία πρόχειρη τεχνική.  Ωστόσο η πρόσφατη μη τυχαιοποιημένη μελέτη παρέμβασης, του P. Zamboni, στην οποία μόνο όσοι υποβλήθησαν έγκαιρα σε αγγειοπλαστική είχαν μείωση των εστιών τους και των υποτροπών τους σε σχέση με όσους υποβλήθησαν στην ίδια επέμβαση έξι μήνες αργότερα, ήταν άλλη μία evidence-based research που δε νομίζω να επηρέασε ακόμη την πράξη κανενός νευρολόγου.  Για να θυμηθείτε την μελέτη του Zamboni, αναζητήστε παρακάτω το παλαιότερο ποστ:

Θετικά αποτελέσματα της αγγειοπλαστικής του CCSVI στην MS

Γενικά, στην βασισμένη σε ενδείξεις ιατρική, η επικρατέστερη ιεράρχηση των διαφόρων τύπων κλινικής έρευνας από άποψη ισχύος ενδείξεων είναι η εξής:

• Μετα-αναλύσεις
• Τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες
• Μελέτες παρατήρησης
• Μη τυχαιοποιημένες μελέτες παρέμβασης
• Γνώμη ειδικών

Ιατρική βασισμένη σε ενδείξεις

Ισχυρότερη θεωρείται η μετα-ανάλυση, η εκ των υστέρων, δηλαδή, από κοινού ανάλυση των αποτελεσμάτων ομοιογενών κλινικών μελετών (μελετών με κοινά χαρακτηριστικά).  Ακριβώς αυτό πραγματοποίησε πρόσφατα ο Dr. Laupacis για το CCSVI, αναλύοντας οκτώ έρευνες και βρίσκοντας υψηλή συσχέτιση CCSVI και MS - η συσχέτιση παρέμενε υψηλή ακόμη και στην πιο συντηρητική ανάλυση, δηλαδή όταν αφαιρούσε από την ανάλυση τη μελέτη του Zamboni, με τα υψηλότερα ποσοστά συσχέτισης, και διατηρούσε τη μελέτη του Doepp, με τα χαμηλότερα ποσοστά.  Μπορείτε να αναζητήσετε την μετα-ανάλυσή του παρακάτω:

Μετα-ανάλυση οκτώ ερευνών για το CCSVI

Ο λόγος που παρατίθενται όλες αυτές οι πληροφορίες είναι πολλαπλός: πρώτον, να θυμίσουν στον αναγνώστη ότι βιώνουμε την εποχή του "ειδήμονα ασθενή", ο οποίος δε χρειάζεται να είναι γιατρός για να έχει πρόσβαση και δυνατότητα αξιολόγησης σε άπειρες πηγές ενημέρωσης, κυρίως διαδικτυακά.  Η φωνή του ασθενή μπορεί, δεν είναι υπερβολή αυτό, να είναι πιο ενημερωμένη από αυτήν του ιατρού.  Δεύτερον, να ξεκαθαρίσουμε ότι η εμμονή στο πειραματικό μοντέλο της MS δεν είναι evidence-based medicine, και αν οι κλινικές δοκιμές των φαρμάκων καυχιώνται ότι είναι, τότε αναρωτιέμαι γιατί μία ευθεία σύγκριση μεταξύ ασθενών που λαμβάνουν φάρμακα και ασθενών που έκαναν αγγειοπλαστική (πρόσφατη μελέτη Zamboni) δεν έπεισε ακόμη το σύμπαν για την αποτελεσματικότητα της αγγειοπλαστικής.

Τρίτον, και τελευταίο, η βασισμένη σε ενδείξεις ιατρική πρέπει να μπορεί να απαντήσει στο ερώτημα της τελικής έκβασης.  Τι απασχολεί κάθε ασθενή;  Αν θα γίνει καλά.  Αυτό θέλει, αυτό τον ενδιαφέρει.  Δευτερευόντως τον ενδιαφέρει αν η νόσος του είναι αυτοάνοση ή φλεβική ή κάτι άλλο.  Η πρωταρχική ερώτηση είναι "θα γίνω καλά;".  Οι ενδείξεις τί μας λένε μέχρι στιγμής για την αυτοανοσία, και τί για την αγγειοπλαστική;  Πόσο επιτυχημένα έχουν απαντήσει, έκαστες, το πιο σημαντικό ερώτημα στους ασθενείς τους;

Αυτό, άλλωστε, ενδιέφερε και τον Ιπποκράτη.  "Μη βασίζεστε σε συμπεράσματα που προκύπτουν μόνο από τη λογική, αλλά στις ενδείξεις που απορρέουν από την πράξη".  Εσείς που ορκίζεστε, διαγιγνώσκετε και συνταγογραφείτε στο όνομά του, αναλογιστείτε μία στιγμή πάνω στις συνέπειες των πράξεών σας στους ασθενείς με MS: πόσο αποτελεσματικές ήταν αυτές; έγιναν οι ασθενείς σας καλά; Αν όχι, λυπάμαι κύριοι, έχετε μείζον θέμα αβάσιμης, αναπόδεικτης ιατρικής.

Το φλεβικό σύστημα και η εγκυμοσύνη

Ο λαός το λέει απλά, σε κάθε εγκυμονούσα: "με τις υγιές σου! σιδερένια! καλή λευτεριά!", υπονοώντας πως ου γαρ μόνη έρχεται η λοχεία, αλλά με σωματικά προβλήματα που μπορεί να σε συνοδεύουν μία ζωή.

Είναι αλήθεια πως πολλές παθήσεις επιδεινώνονται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή της λοχείας, και άλλες, όπως η σκλήρυνση, συχνά πρωτοεμφανίζονται μετά από εγκυμοσύνη.  Με τη γνώση που έχουμε σήμερα, λέμε πως μία εγκυμοσύνη προκαλεί τόσο μεγάλες αλλαγές στο φλεβικό δίκτυο, που αναγκάζει την Χρόνια Εγκεφαλονωτιαία Φλεβική Ανεπάρκεια να γίνει συμπτωματική, ακόμη κι αν δεν ήταν έως τότε.

Η εγκυμοσύνη, προτείνει ο τίτλος της παρακάτω εργασίας, αποκαλύπτει τις πιθανές χρόνιες ασθένειες της εγκυμονούσας.  Πολύ απλά, φέρνει στην επιφάνεια την ανεπάρκειά μας.

Manifestations of chronic disease during pregnancy

Και δεν είναι το ανοσοποιητικό το σύστημα που υπόκειται τη μεγαλύτερη αλλαγή κατά τη διάρκεια της εκγυμοσύνης, αλλά το φλεβικό.  Με μία στις τρεις γυναίκες που γίνονται μαμάδες να εμφανίζουν συμπτώματα φλεβικής ανεπάρκειας στα κάτω άκρα μετά την εγκυμοσύνη τους, δεν είναι να αναρωτιέται κανείς γιατί και η σκλήρυνση υποτροπιάζει στο ίδιο διάστημα.

Η εργασία, βέβαια, κατατάσσει την σκλήρυνση στις "αυτοάνοσες" παθήσεις, αλλά αναφέρει γενικά πως οι μεγάλες αλλαγές που συμβαίνουν στους εννέα μήνες και γίνονται συνήθως καλά ανεκτές από νεαρές υγιείς γυναίκες, αλλά όχι από δυνάμει χρόνια ασθενείς, είναι οι εξής:

Physiologic changes of pregnancy include insulin resistance, thrombophilia, immunosuppression, and hypervolemia. These changes may herald the development of disease in later life.

Ωστόσο, όπως θα διαπιστώσετε στην ανάγνωση της εργασίας, η έμφαση είναι στις καρδιαγγειακές παθήσεις, και αυτό γιατί η σημαντικότερη αλλαγή που βιώνει το σώμα της εγκυμονούσας είναι η αύξηση, κατά 50%, του όγκου του αίματος.  Αλλαγές, λοιπόν, του αγγειακού συστήματος που αναφέρονται στην εργασία και ενδιαφέρουν πιθανόν και ασθενείς με MS είναι:

Healthy women increase plasma volume by 50% by 32 to 34 weeks’ gestation.

The decrease in blood viscosity, resulting from a low hematocrit percentage, creates a lower resistance to blood flow. When this is coupled with the physiologic vasodilatation of pregnancy, a reduction in blood pressure occurs despite an increase in cardiac output.

Pregnancy is also characterized by changes in the hemostatic and fibrinolytic systems, resulting in a hypercoagulable state.

Pregnancy is essentially a thrombophilic state. The risk of venous thrombosis is increased by 7- to 10-fold and is highest after delivery.

The increase in plasma volume is accompanied by an increase in both renal blood flow and the glomerular filtration rate. The renin-angiotensin system is activated but, despite high levels of angiotensin II, a state of high volume/low resistance is created because of induction of vasodilatory agents such as prostacyclin and nitric oxide.

Hypervolemia and high pulse pressure can also reveal previously subclinical arterial aneurysms or arteriovenous malformations.

Η βιβλιογραφία της "αυτοάνοσης" σκλήρυνσης θέλει τη νόσο να είναι σε ύφεση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, και ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου, διάστημα στο οποίο σημειώνεται ο μεγαλύτερος όγκος αίματος, η ικανότερη αγγειοδιαστολή, για να "χωρέσει" τον όγκο, και η μικρότερη αντίσταση στο ροή.  Όλο αυτό το σύστημα καταστρέφεται αιφνίδια πρώτα, με τον τοκετό, και σταδιακά έπειτα, σε διάστημα εβδομάδων, όταν το αίμα βρίθει πλέον προ-θρομβωτικών παραγόντων, που σκοπό έχουν να προστατέψουν τη μητέρα από αιμορραγίες - και αυτό είναι και το διάστημα που η νόσος επανέρχεται σε έξαρση.  Και φυσικά,  μετά την εγκυμοσύνη συνήθως αποκτούν κλινική σημασία αρτηριοφλεβικές ανωμαλίες, υποστηρίζουν οι συγγραφείς, ανωμαλίες που μέχρι πρότινος μπορεί να ήταν "σιωπηλές".

Οι παραπάνω παρατηρήσεις δεν εκφράζουν συνολικά τις αλλαγές του φλεβικού συστήματος στη διάρκεια της εγκυμοσύνης, αλλά είναι χαρακτηριστικές.  Περισσότερες από μία εργασίες παραδέχονται πως οι αλλαγές του αγγειακού συστήματος είναι εντυπωσιακές σε όλους τους εννέα μήνες.  Επί τούτου, υπάρχουν ενδείξεις και αναμόρφωσης του αγγειακού συστήματος στην κύηση:

The basic mechanisms that underlie alterations in the physiology of pregnancy are virtually unknown. Basal oxygen consumption increases by some 50 mL/min in pregnant women at term. Blood volume increases gradually over gestation as does red cell mass. Cardiac output increases by some 50% by mid-third trimester. Stroke volume and heart rate increase over the course of pregnancy with heart rate increasing gradually until term. The heart of the pregnant woman remodels dramatically in the first few weeks of pregnancy; end diastolic volume increases. Stroke volume is augmented by the increase in end diastolic volume and maintenance of ejection fraction through a possible increase in contractile force. Systolic and diastolic blood pressures drop during normal pregnancy. There is evidence of blood vessel remodeling in all vessels. Venous compliance and venous blood volume are increased.

Hemodynamic changes in pregnancy

Μένει τώρα να δούμε ποιά η φυσιολογική ανταπόκριση των γυναικών που απεκατέστησαν το CCSVI σε μία εγκυμοσύνη.

Dr. Sclafani on CCSVI

Η κουβέντα ήταν ανεπίσημη και έλαβε χώρα την Δευτέρα, 3 Οκτωβρίου, στο Brooklyn, NY.  Aναπαράγω τις προφορικές απαντήσεις του σε ερωτήματά μου προσπαθώντας να διατηρήσω ακέραιο το περιεχόμενο των προτάσεών του, οι οποίες εμφανίζονται εντός εισαγωγικών.

Για τον υπέρηχο: "Ι think ultrasound is valuable only for the detection of thrombosis".  Oι περισσότεροι ασθενείς έχουν reflux στις σφαγίτιδες και/ή ενδοκρανιακά ακόμη και μετά από επιτυχημένη αγγειοπλαστική.  Πόσο αξιόπιστος είναι ο υπέρηχος;  "You know, there is reflux happening above the valves (CCSVI reflux) and reflux happening from below the valves (e.g. thoracic pump)".  Προφανώς το δεύτερο reflux είναι αθώο.  Συμπέρασμα: ο υπέρηχος δεν είναι χρήσιμος ή αξιόπιστος για τη διάγνωση του CCSVI.  Πολλές "αρνητικές" μελέτες όμως στηρίζονται σε αυτόν.  Ο χρυσός κανόνας της διάγνωσης περιλαμβάνει επεμβατική φλεβογραφία και ενδοαγγειακό υπέρηχο (IVUS).

Τον ρωτάω: "Πότε προσδοκάτε να συμβεί μία επαναστένωση?"  Μου απαντάει: "I never expect restenosis to occur (smile).  I have been using this technique since February, and only 4 patients out of 100 needed a second treatment.  I think the problem with Zamboni was that he was underdilating".

Για τη σχέση επαναστενώσεων και υποτροπών: "What Zamboni showed is that not all patients who restenosed had a relapse, but those who had a relapse had restenosed.  I think with CCSVI we will be able to reduce the number of relapses in most patients, and to stop relapses totally in some".  Υπάρχει ξεκάθαρη σχέση υποτροπής-επαναστένωσης.  Η θέση του Dr. Sclafani είναι πως η επιτυχής αντιμετώπιση του CCSVI θα μειώσει τις υποτροπές, πιθανόν θα τις σταματήσει τελείως σε κάποιους ασθενείς - όχι σε όλους, δεδομένου ότι υπάρχουν μέχρι στιγμής και αθεράπευτα ευρήματα, όπως π.χ. υποπλασίες/απλασίες.

Τον ρωτάω για αυτά τα "αθεράπευτα ευρήματα", τα οποία ευτυχώς δεν είναι τόσο συχνά.  "I am sorry, we cannot treat them now.  But Zamboni said you need two pathological veins to get CCSVI".  Η γνώμη του, και η γνώση του Dr. Zamboni, προϋποθέτουν την ύπαρξη δύο τουλάχιστον παθολογικών φλεβικών διαδρομών για τη διάγνωση του CCSVI/MS.  Ατυχία βέβαια για κάποιον ασθενή που έχει υποπλασία ή απλασία σε δύο διαφορετικές φλέβες.  Όπως κατάλαβα, αυτό το CCSVI δε λύνεται με τη σημερινή τεχνογνωσία.  Όμως, εξηγεί πως το reflux που προκαλεί μία υποπλαστική φλέβα είναι λιγότερο από το reflux μίας κανονικής σφαγίτιδας που εμφανίζει μία στένωση σε ένα σημείο.  Οι υποπλασίες είναι δευτερογενείς ανωμαλίες, και εμφανίζουν, λόγω διατομής, λιγότερο reflux.  Οι μεταμοσχεύσεις φλεβών για το CCSVI δε φαίνεται να είναι ελπιδοφόρα τακτική για το CCSVI, σύμφωνα με τη γνώμη του Dr. Sclafani.  Ο Dr. Mehta επιθυμεί βέβαια να προχωρήσει σε αυτές.  Ο Dr. Sclafani όμως δεν είναι σίγουρος, και προς το παρόν δε θα το πρότεινε.

Για τις βελτιώσεις μετά την αγγειοπλαστική: "Αround 40% of patients get great improvements after angioplasty, then another 40% get minor improvements.  The rest get no improvements, and only a small minority write down deterioration in symptoms".  Διστάζει να μιλήσει με βεβαιότητα για τον λόγο για τον οποίο κάποιoς βιώνει επιδείνωση μετά την αγγειοπλαστική.  "We have been doing this treatment for only two years, we still know little" λέει, αν και συμπληρώνει πως αν κάποιος ασθενής του παραπονιόνταν για επιστροφή/επιδείνωση συμπτωμάτων, ο ίδιος θα υπέθετε επαναστένωση.  Ο Dr. Sclafani έχει δει τους περισσότερους ασθενείς που έμειναν με "ημιτελείς" αγγειοπλαστικές από άλλους ιατρούς, οπότε δεν του κάνει εντύπωση και η πιθανότητα του underdiagnosis.

Για τις υποτροπές μετά την εγκυμοσύνη: "The total amount of blood volume increases by 1.5 times during pregnancy.  Then, perhaps, so does the amount of blood refluxing".

Για τον συνηθέστερο τύπο στένωσης: "Τhe commonest type is a valvular stenosis".

Για το σύνδρομο May-Thurner: "Siskin said there is no greater incidence of May-Thurner in MS patients, but I say it is not incidence that matters, it is its significance and impact on CCSVI".  To σύνδρομο May-Thurner έχει αναλυθεί σε παλαιότερο ποστ στο blog.  Αφορά τη συμπίεση της λαγονο-μηριαίας φλέβας στο αριστερό πόδι και το σχηματισμό θρόμβου, που δίνει αμιγώς φλεβικά προβλήματα δυσαισθησίας ή πόνου στο κάτω άκρο.  Όταν η φλεβογραφία πραγματοποιείται από το αριστερό πόδι, ελέγχεται και η ύπαρξή ή όχι αυτού του συνδρόμου, το οποίο συνήθως θεραπεύεται με στεντ.

Για τη νεφρική φλέβα, στένωση της οποίας επιδεινώνει το CCSVI, αφού η νεφρική φλέβα κατεβάζει περίπου 500 ml/min.  Σε περίπτωση στένωσης της νεφρικής φλέβας, το αίμα προωθείται στην ημιάζυγο και τις οσφυϊκές φλέβες, τις οποίες επιβαρύνει, πολύ περισσότερο αν έχουν στενώσεις και αυτές: "This large increase in flow at slightly higher pressures can contribute to collateral overflow".

Για την επικινδυνότητα της αγγειοπλαστικής: "(γελάει)".

Για τα φάρμακα της MS: "(κουνάει με λύπη το κεφάλι, δε σχολιάζει)".

Για το νευρολογικό καθεστώς: "Whenever something new appears, it needs time to get accepted.  Patients in New York receive advice from neurologists not to come for CCSVI treatment".

Για την επαναληψιμότητα της αγγειοπλαστικής: "It is fair to get second treatment if you need it".  Το ερώτημα τέθηκε σε σχέση με το πόσες αγγειοπλαστικές επιτρέπεται να γίνουν στην ίδια φλέβα.  Όπως το κατάλαβα, αν η αγγειοπλαστική γίνεται σωστά, η φλέβα δε φαίνεται ότι έχει μπαλοναριστεί, συνεπώς η διαδικασία μπορεί να επαναληφθεί ξανά, μέχρι να λυθεί το CCSVI.

"You know, I quit doing other things for the sake of CCSVI" λέει, και τον ευχαριστούμε.

Ψυχ-ώσεις

Δε συμβαίνει συχνά, αλλά συμβαίνει ενίοτε να εκδηλώνεται, ως σύμπτωμα της σκλήρυνσης, ένα οξύ ψυχωσικό επεισόδιο.  Χαρακτηριστικά παρατίθεται η περίπτωση μίας 31χρονης με αδυναμία συγκέντρωσης, διάθεση ευφορίας και έμμονη ιδέα πως οι γείτονες της έκαναν voodoo, για το οποίο "άκουγε φωνές" να την προειδοποιούν.  Ήταν το πρώτο, και μόνο, ψυχωσικό επεισόδιο της κοπέλας, η οποία στην πορεία διαγνώστηκε με υποτροπιάζουσα σκλήρυνση και παρουσίασε μόνο νευρολογικά, όχι ψυχιατρικά, ελλείμματα.

Acute paranoid psychosis in multiple sclerosis

Η ψύχωση είναι γενικός όρος για τις διαταραχές συναισθήματος και σκέψης που κοινά αποκαλούμε "τρέλα".  Οι όροι σχιζοφρένεια, διπολική διαταραχή, παρανοϊκή σκέψη, ψευδαισθήσεις, μανίες συγκαταλέγονται στις αιτίες που ορίζουν μία ψύχωση, φαινόμενα τα οποία είναι όλα άγνωστης αιτιολογίας.  Εμφανίζονται συχνά σε νέους ανθρώπους, πιο συχνά σε άντρες από ότι σε γυναίκες, έχουν μεγάλη γενετική βάση και προκαλούν ισχυρή κοινωνική αναπηρία και στίγμα.  Δεν έχει εντοπιστεί μία σαφής αιτία για τις χρόνιες αυτές ασθένειες, τα συμπτώματα των οποίων υποτροπιάζουν ή επιδεινώνονται σταθερά.

Όταν γεννήθηκε η ψυχανάλυση, αρχές του εικοστού αιώνα, η ψύχωση και η νεύρωση χρησιμοποιήθηκαν για να περιγράψουν δύο τελείως διαφορετικές καταστάσεις.  Δυνητικά, είμαστε όλοι νευρωτικοί, αλλά όχι όλοι ψυχωτικοί (τα στατιστικά λένε πως η ψύχωση αφορά περίπου έναν στους διακόσιους ανθρώπους).  Η νεύρωση χαρακτηρίζεται από τον μηχανισμό της απώθησης και τη λειτουργία του υποσυνειδήτου: αν δεχτούμε την τοπολογία του Freud, το "εγώ" ισορροπεί ανάμεσα στο "υπερ-εγώ" (κανόνες και νόμοι) και το "αυτό" (φόβοι και επιθυμίες).  Όταν οι φόβοι και οι επιθυμίες δε μπορούν να ξεπεραστούν ή εκπληρωθούν, τότε απωθούνται στο υποσυνείδητο.  Η νεύρωση πολλές φορές περιγράφεται ως το αποτέλεσμα της χαλάρωσης αυτής της απώθησης.  Χάριν αστεϊσμού λέγεται πως κάθε άνθρωπος είναι δυνάμει νευρωτικός, γιατί κάθε άνθρωπος συνεχίζει τη ζωή του έχοντας θυσιάσει κάποια επιθυμία, ή έχοντας ενδώσει σε κάποιο φόβο, ή έχοντας απωλέσει τις άμυνές του απέναντι σε αυτές τις δύο καταστάσεις.

Η ψύχωση είναι κάτι τελείως άλλο.  Στην ψύχωση, δεν υπάρχει καν "εγώ".  Η τοπολογία της νεύρωσης δε λειτουργεί.  Η ίδια η πραγματικότητα πάσχει, εμφανίζεται αλλοιωμένη.  Ο ασθενής δεν ασχολείται με απωθημένους φόβους ή επιθυμίες, αλλά με τη βεβαιότητα μίας τελείως διαφορετικής πραγματικότητας.  Ενώ ο νευρωτικός επιδέχεται ανάλυσης, ο ψυχωτικός δε μπορεί να αναλυθεί, γιατί δεν εμφανίζεται ποτέ ο ίδιος.  Εμφανίζεται πάντα η διαταραχή του, η διαταραγμένη πραγματικότητά του δηλαδή.  Επίσης, ενώ κάθε υγιής γνωρίζει πως τίποτα δεν είναι βέβαιο, ο ψυχωτικός έχει μόνο βεβαιότητες στην πραγματικότητά του.  Παραδείγματα: ένας ασθενής που νομίζει πως του μιλάει ο Θεός, ένας ασθενής που θεωρεί τον εαυτό του κάποιον γνωστό ήρωα, ένας ασθενής που νομίζει πως μπορεί να ανάψει φωτιές με το κλείσιμο των βλεφάρων του, ένας ασθενής που νομίζει πως όλοι οι άλλοι θέλουν να τον δηλητηριάσουν.

Παράδειγμα τέτοιας ψύχωσης, αναλυμένης από τον Γάλλο Ψυχαναλυτή Ζακ Λακάν: ο Πρόεδρος Εφετείου της Δρέσδης Δρ. Σρέμπερ, ο οποίος (1903) επέμενε πως ο Θεός του μιλούσε καθημερινά, γιατί τον θεωρούσε εξόχως προικισμένο, και ήθελε να τον μεταμορφώσει σε γυναίκα, για να κάνει τα θαύματά του μέσα από αυτόν.

Οι δραματικές αυτές ψυχικές εκδηλώσεις δεν είναι λιγότερο σωματικές.  Η Καρτεσιανή λογική που χώριζε τον άνθρωπο σε σώμα και ψυχή έχει δώσει τη θέση της, ήδη από την αρχή του περασμένου αιώνα, στη φαινομενολογία του σώματος (βλέπε Edmund Husserl και Maurice Merleau-Ponty): η αντίληψη και η αίσθηση πορεύονται από το σώμα, και καταλήγουν να επηρεάζουν την προσωπικότητα, η οποία, με τη σειρά της, εκφράζεται με τα μέσα του σώματος.  Ένας ασθενής με κατάθλιψη δεν έχει όρεξη να βγει έξω: αυτό δεν είναι αιτία, παρά μονο αποτέλεσμα.  Δεν ψέγουμε, συνεπώς, τον ασθενή με σκλήρυνση αν δεν έχει θετική διάθεση, αν δεν έχει καν διάθεση.  Εκτός αν νομίζουμε πως η διάθεση είναι κάτι άλλο έξω από τον εγκέφαλο.

Ένας φίλος μου, ο Γιάννης, μου είπε σήμερα: "Ο Νευρολόγος μου είπε πως με τη διάθεση που έχω δε θα γίνω ποτέ καλά".  Αν ο Γιάννης πάρει τοις μετρητοίς την παραπάνω δήλωση του γιατρού του, τότε θα πιστωθεί με διπλάσια κατάθλιψη εξ αιτίας της ενοχής του.

Έχουμε ξεπεράσει τον Freud και την εμμονή του στη λέξη "ψυχή".  Ακόμη και οι ανθρωπιστικές επιστήμες και η φιλοσοφία έχουν επιστρέψει στο σώμα.  H συνείδηση είναι σωματική.  Είμαστε το σώμα μας.  Είμαστε οι δυνατότητες και οι αδυναμίες του.  Η απλή κοινή δήλωση πως "η ασθένεια με άλλαξε, με έκανε άλλον άνθρωπο" έχει βάση εφόσον η ασθένεια δρα αναγκαστικά σε σωματικό επίπεδο.  Είτε η ασθένεια εκδηλώνεται ως θλίψη, είτε ως δυσκινησία, σε έκανε άλλον άνθρωπο.  Δεν υπάρχει τίποτα το μεταφυσικό σε αυτό.

Ίσως ο κάθε Γιάννης πρέπει να πει στον γιατρό του πως δεν ευθύνεται ο ίδιος για την ατροφία του ιπποκάμπου στον εγκέφαλο, η οποία έχει συνδεθεί με κατάθλιψη στην σκλήρυνση, μάλλον λόγω υποξίας.  Αντίθετα,  ευθύνεται απόλυτα αυτός/αυτοί που δε θέλουν να διερευνήσουν την πιθανότητα το CCSVI να προκαλεί κοινωνικές και σωματικές αναπηρίες και σκλήρυνση κατά πλάκας.  Και χαρακτηρίζουν όλους τους υπόλοιπους που, στην άνιση αυτή μάχη, πολεμούν με επιχειρήματα και μελέτες στο χέρι, υστερικούς και τρελούς.

The Connection Between MS and Depression

Φλεγμονή και φλεβική ασθένεια

Η φλεγμονή είναι το αναγνωριστικό σημάδι της MS.  Αν και υπάρχει σοβαρός αντίλογος για τον εκφυλιστικό χαρακτήρα της νόσου ανεξάρτητα από και πριν τη φλεγμονή, η διάγνωση της πάθησης ακολουθεί την ανάλυση των φλεγμονωδών εκδηλώσεών της.

Το 2008 ο Καθηγητής Paolo Zamboni εξήγησε εν συντομία τί συμβαίνει στις φλεγμονές της φλεβικής ανεπάρκειας των κάτω άκρων και πόσα κοινά έχουν αυτές με τις φλεγμονές στην πολλαπλή σκλήρυνση.

Inflammation in venous disease

Να εξηγήσουμε αρχικά πως η φλεγμονή είναι μία υγιής απόπειρα του οργανισμού να αποκαταστήσει κάποια βλάβη.  Είναι εκδήλωση της εγγενούς ανοσίας του οργανισμού, της άμεσης αντίδρασης δηλαδή σε νεκρό/κατεστραμμένο/παθογενετικό ιστό.  Στη σκλήρυνση, βέβαια, που χαρακτηρίζεται φλεγμονώδης αυτοάνοση απομυελινωτική νόσος, θεωρείται σωστό, στα πλαίσια της αυτοάνοσης θεώρησης, να καταστέλλεται η φλεγμονή (ενεργή εστία/υποτροπή), αφού η φλεγμονή της σκλήρυνσης δε θεωρείται αντίδραση σε νεκρό/κατεστραμμένο ιστό, αλλά στην υγιή μυελίνη.  Και εδώ βρίσκεται μία μεγάλη παρεξήγηση.

Η θεωρία του CCSVI, και όχι μόνο, προτείνει πως πριν τον θάνατο της μυελίνης υπάρχει χρόνια υποξία λόγω διαταραχής της ροής.  Αν τα κύτταρα που θρέφουν τη μυελίνη, τα ολιγοδενδροκύτταρα, πεθαίνουν πιθανόν από υποξία, τότε λογικά φθίνει και η μυελίνη, και όχι μόνο.  Σε αυτή την περίπτωση, η φλεγμονή είναι όντως φυσιολογική αντίδραση στον κατεστραμμένο ιστό (εγγενής ανοσία), που επιδεινώνει μεν προσωρινά τα συμπτώματα, αλλά σε καμία περίπτωση δεν ευθύνεται αυτή για την πρόκληση της αναπηρίας.  Άλλωστε, η φλεγμονή είναι ο μόνος τρόπος να αρχίσει η επούλωση.  Χωρίς την εκδήλωση φλεγμονής, που σημαίνει την ενεργοποίηση κυττάρων του ανοσοποιητικού, οι πληγές και οι μολύνσεις στο σώμα δε θα επουλώνονταν ποτέ.  Ωστόσο είναι χαρακτηριστικό πως η συγκέντρωση των ανοσοκυττάρων ενθαρρύνει το οίδημα στην περιοχή της ζημιάς.  Αν αυτό είναι στον εγκέφαλο (πολλαπλή σκλήρυνση), τότε προσωρινά, λόγω του οιδήματος, τα συμπτώματα γίνονται εντονότερα (π.χ. περιπτώσεις οξείας υποτροπής).  Ωστόσο υφαίνονται από μόνα τους, όταν η φλεγμονή κάνει τον κύκλο της, και τότε, στην ύφεση, αναδεικνύεται η όποια εναπομείνασα αναπηρία.  Τα ανοσοτροποποιητικά φάρμακα της MS, αλλά και η κορτιζόνη, έχουν αντιφλεγμονώδη χαρακτήρα.  Όμως είναι ζήτημα αν η φλεγμονή κάνει τη ζημιά στην MS, ή κάτι άλλο πριν από αυτήν.  Η φτωχή δράση των ανοσοτροποποιητικών στην MS αφήνει να εννοηθεί πως η παθογένεια της νόσου είναι διαφορετική.

Στην εργασία του Zamboni η φλεβική ανεπάρκεια των κάτω άκρων αρχίζει από μία ανώμαλη αιμοδυναμική, συνήθως λόγω ανεπαρκούς βαλβίδας, και καταλήγει σε συγκέντρωση σιδήρου, στάση αίματος, χαλάρωση του ενδοθηλίου, έξοδο κυττάρων του ανοσοποιητικού, φλεγμονή, ενίοτε και έλκη (εστίες) στα πόδια.  Στη χρόνια φλεβική ανεπάρκεια των κάτω άκρων δεν έχει νόημα να καταστείλεις τη φλεγμονή, αν δε φροντίσεις, συνήθως χειρουργικά, να αποκαταστήσεις το πρόβλημα ροής.

Στην τελευταία σελίδα της εργασίας του ο Dr. Zamboni προβαίνει σε μία σύντομη παρουσίαση των ομοιοτήτων της φλεγμονής στα κάτω άκρα με την φλεγμονή της MS.  Στη μετάφραση αυτή έχει ως εξής:

Οι χρόνιες φλεβικές ασθένειες και η MS μοιράζονται μερικά κοινά χαρακτηριστικά, που περιλαμβάνουν την ενεργοποίηση των μορίων πρόσδεσης, των μακροφάγων, και των Τ κυττάρων.  Όπως και στη χρόνια φλεβική ασθένεια, η συγκέντρωση ερυθρών κυττάρων, η εναπόθεση αιμοσιδερίνης και η φαγοκύτωση σε σχέση με τον σίδηρο στις εστίες της MS προτείνουν πως ο σίδηρος έχει εξέχοντα ρόλο στην εκδήλωση φλεγμονής.  Η αιμοσιδερίνη εμφανίζεται στα ούρα ασθενών με χρόνιες φλεβικές ασθένειες και ασθενών με MS.

Όσο αναμένουμε να αποδειχθεί επιστημονικά ο αιτιακός ρόλος του CCSVI στην MS, αναφαίνονται ήδη οι τεράστιες διαφορές στην πρόταση παθογένειας.  Η αυτοάνοση θεωρία θεωρεί την φλεγμονή ως εκδήλωση ενός ανώμαλου ανοσοποιητικού σε ένα υγιές κεντρικό νευρικό σύστημα και ξοδεύει χρήμα, και ασθενείς, για να την καταστείλει.  Επί ματαίω.

Αν η παθογένεια της σκλήρυνσης ακολουθεί την πρόταση του CCSVI, τότε τα ανοσοτροποποιητικά φάρμακα κάνουν πράγματι ελαφρύτερα τα συμπτώματα της φλεγμονής, του πρηξίματος δηλαδή (εστία) λόγω της συγκέντρωσης ανοσοκυττάρων, και έτσι δημιουργούν την εντύπωση της ωφέλειας.  Καθιστούν ελαφρύτερες τις υποτροπές, αφού μειώνουν το πρήξιμο, όμως δεν επηρεάζουν την επιδείνωση και συσσώρευση αναπηρίας.  Γι αυτό και δεν έχουν καμία συνεισφορά στις προοδευτικές μορφές της νόσου.

Σημείωση: καθώς η φλεγμονή συνοδεύεται από επώδυνα συμπτώματα, η χορήγηση κορτιζόνης βοηθάει στην ανακούφιση, αν και τίθεται ζήτημα για την χρόνια χορήγησή της.  Το να επιλέξει κάποιος να λάβει κορτιζόνη, σε φάση οξείας υποτροπής, είναι αρκετά αποτελεσματικό.  Να θυμήσουμε όμως πως εξίσου αποτελεσματική για οξείες υποτροπές χαρακτηρίστηκε η αγγειοπλαστική  στο CCSVI.  Αφού αποκαθιστά τη ροή, μειώνει το πρήξιμο (φλεγμονή).  Οι ασθενείς που έκαναν αγγειοπλαστική σε φάση οξείας υποτροπής είχαν ύφεση των συμπτωμάτων τους σε χρόνο που ποικίλλει από 4 ώρες έως 4 μέρες.

Είναι σημαντικό για τους ασθενείς να κατανοήσουν τις διαφορετικές προτάσεις παθογένειας, ώστε στη φαρέτρα των Νευρολόγων να αντιτάξουν οι πρώτοι το δικό τους οπλοστάσιο, αυτό των ερωτήσεων: γιατρέ, γιατί προτείνετε να κάνω Avonex?  Τί αποδείξεις έχετε για το ότι η σκλήρυνση είναι αυτοάνοση;  Γιατί το Avonex κλπ. βοηθάνε μόνο 30%;  Είναι αθώο να κάνω συνέχεια κορτιζόνη (ευφάνταστο σχήμα αυτό), ακόμη και προληπτικά;

Κριτήρια αιτιότητας

Για να κριθεί ένα συμβάν ως αιτία μίας νόσου, πρέπει το συμβάν να προηγείται χρονικά του αποτελέσματος και να είναι από μόνο του αναγκαίο για την εκδήλωση της νόσου, ή επαρκές για την εκδήλωση της νόσου - όπου συμβάν το CCSVI, και νόσος η MS.

Πολλά νοσήματα κρίνονται πολυπαραγοντικά, ανάμεσα σε αυτά και η MS.  Ως τέτοια, απαιτούν συνδυασμό περιβαλλοντικών και γενετικών παραγόντων.  Πολυπαραγοντικά σημαίνει πως απαιτούνται περισσότεροι του ενός παράγοντες για την πρόκλησή τους, ή πολλοί μεμονωμένοι παράγοντες που δίνουν το ίδιο αποτέλεσμα, ενώ ένας μόνο παράγοντας δε μπορεί να τα προκαλέσει.  Αν το CCSVI παραμένει για πολλά χρόνια ασυμπτωματικό ή εντοπίζεται και σε υγιή πληθυσμό, αυτό σημαίνει ότι η φλεβική ανεπάρκεια γίνεται νευρολογικά σημαντική όταν συνδυάζεται και με άλλους παράγοντες, όπως κακή διατροφή, στρες κλπ.

Τα κριτήρια αιτιότητας που θεσπίστηκαν από τον Επιδημιολόγο Bradford Hill το 1965 είναι:

1.  Ισχύς της συσχέτισης - υπάρχει το CCSVI σε κάθε ασθενή με MS?

2.  Επαναλαμβανόμενο εύρημα σε διαφορετικές μελέτες - μπόρεσαν να εντοπίσουν το CCSVI ανεξάρτητα κέντρα και γιατροί;

3.  Ειδικότητα - αφορά το CCSVI μόνο τους ασθενείς με σκλήρυνση, και όχι τους ασθενείς άλλων νόσων, ή τους υγιείς;

4.  Χρονικότητα -προηγείται το CCSVI της MS?

5.  Δοσοεξαρτώμενη σχέση - ισχύει πως, όσο χειρότερο το CCSVI, τόσο χειρότερη η MS, και το αντίστροφο;

6.  Βιολογική βάση - είναι παθολογικό το CCSVI?

7.  Ερμηνευτική συνοχή (συμβατότητα με άλλες γνώσεις) - υπάρχουν παρόμοιες καταστάσεις, σαν το CCSVI, που προκαλούν επίσης προβλήματα;

8.  Πειραματική τεκμηρίωση - τί συμβαίνει όταν αποκαθιστά κανείς το CCSVI? Τί συμβαίνει σε όσους επαναστενώνουν;

9.  Αναλογία - υπάρχουν άλλα μοντέλα εξήγησης της ασθένειας; Τί προτείνει η αυτοανοσία;

Συσχέτιση δε σημαίνει αιτότητα.  Η αιτιότητα προϋποθέτει την χρονική συσχέτιση, ενώ ακόμη και τα παραπάνω κριτήρια μεμονωμένα μπορεί να μην ισχύουν πάντα.  Το ότι δεν υπάρχει βιολογική εξήγηση, αυτό δε σημαίνει ότι δεν υπάρχει αιτιακή συσχέτιση ανάμεσα στο κάπνισμα και το έμφραγμα του μυοκαρδίου, για παράδειγμα.

Τα κριτήρια, σε γενικές γραμμές, συνηγορούν υπέρ του CCSVI ως αιτίας της MS.  Το CCSVI είναι εμβρυολογική ανωμαλία που προηγείται στον χρόνο, και εντοπίστηκε από τον Dr. Zamboni αποκλειστικά σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας.  Αν και είναι δύσκολο να το εντοπίσουν πάντα οι γιατροί, η ισχύς του φαίνεται στην αποκατάστασή του: το πείραμα δείχνει πως μειώνονται οι υποτροπές και οι εστίες, ενώ η επαναστένωση συνδέεται άμεσα με την επανεμφάνιση συμπτωμάτων.  Αντίστοιχα, το Venous Hemodynamic Insufficiency Severity Score δείχνει τη σφοδρότητα του CCSVI και της MS (δοσοεξαρτώμενη σχέση).  Έχει βιολογική βάση, και ερμηνευτική συνοχή, εφόσον η φλεβική ανεπάρκεια σε κάθε σημείο του σώματος είναι προβληματική.

Η παράθεση των παραπάνω κριτηρίων αιτιότητας δείχνει τον δρόμο από την υπόθεση στο συμπέρασμα, ειδικά όταν η αυτοανοσία δεν εκπληρώνει τα σημεία που απαιτούνται.  Και οδηγεί από τον Bradford πίσω στον Βιργίλιο και την παραδοχή του πως "ευτυχισμένος αυτός που γνώρισε τις αιτίες των πραγμάτων".

Η (α)χρησιμότητα τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών σε μία επέμβαση

Randomized controlled trial (RCT) είναι μία μελέτη που συλλέγει τυχαίο πληθυσμό ασθενών, τον διαιρεί σε ομάδες (πλασέμπο έναντι αληθινής θεραπείας) και ερευνά σε αυτόν τα αποτελέσματα του φαρμάκου.  Πολύς λόγος γίνεται για τη διενέργεια αντίστοιχων μελετών στο CCSVI, ώστε να αποδειχθεί η αιτιακή του σχέση πιθανόν με την σκλήρυνση, να βεβαιωθούμε για τα οφέλη της αγγειοπλαστικής και μόνο τότε να παραπέμψουμε τους ασθενείς για αντίστοιχη επέμβαση.  Μόνο που το CCSVI λύνεται μέσω επέμβασης, και όχι φαρμάκου, και εκεί είναι που σκοντάφτει το δόγμα της αξίας των RCT.

Ο λόγος γίνεται φυσικά κυρίως από την πλευρά των Νευρολόγων, ωστόσο βρίσκει σύμφωνους και Επεμβατικούς και Αγγειοχειρουργούς.  Όχι όλους βέβαια.  Το ενδιαφέρον είναι πως, ιστορικά, υπάρχει θεμελιωμένος αντίλογος για το αν έχει νόημα γενικά η διενέργεια τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών σε μία επέμβαση.

Randomised trials in surgery: problems and possible solutions

History did not favour the validation of surgery by RCTs. After the invention of anaesthesia and antiseptic techniques, surgical treatments were rapidly developed for many previously untreatable conditions. Many current operations were therefore introduced well before randomised trials became established in medicine—unlike most modern drugs. Once a treatment is accepted as standard, testing it against placebo becomes difficult. Rarely, treatment benefits are so obvious that a trial would clearly be unethical

Αφενός οι επεμβάσεις προηγούνται ιστορικά της επινόησης των RCT, αφετέρου σε κάποιες από αυτές τα οφέλη της ομάδας που υποβάλλονται σε επέμβαση έναντι της ομάδας πλασέμπο είναι τόσο εμφανή που η μελετή αντιμετωπίζει θέματα ηθικής πλέον.  Αναλογιστείτε την πρόσφατη μελέτη του Ζαμπόνι σε 15 ασθενείς, από τους οποίους μόνο οι 8 που έκαναν άμεσα αγγειοπλαστική και δεν επαναστένωσαν είχαν παύση των υποτροπών και μείωση των εστιών.  Σε ποιά ομάδα ελέγχου θα ήθελε να ανήκει ένας ασθενής;  Προφανώς στους 8.  Γρήγορα λοιπόν εγείρεται το ζήτημα του πόσες μελέτες χρειάζονται όταν έστω και σε 15 ασθενείς τα αποτελέσματα είναι ενδεικτικά.

Πέρα από τα ηθικά, υπάρχουν και πρακτικά και μεθοδολογικά προβλήματα.  Οι μελέτες που αφορούν επεμβάσεις τυγχάνουν μικρότερης χρηματοδότησης λόγω του πρότερου μικρού ιστορικού τέτοιων μελετών, ενώ η καμπύλη εκμάθησης που απαιτείται να ξεπεραστεί για να διενεργείται σωστά μία επέμβαση επηρεάζει αρνητικά τα αποτελέσματα της μελέτης.  Πώς είναι δυνατόν, στα πλαίσια του CCSVI, να δώσει σωστά αποτελέσματα συσχέτισης/αιτιότητας μία μελέτη που γίνεται χωρίς IVUS ή από γιατρό που δεν έχει κάνει πολλές επεμβάσεις CCSVI?  Τέτοιο πρόβλημα δεν τίθεται στις δοκιμές φαρμάκου, παρά μόνο σε μία καινούρια επεμβατική τεχνική.

Some authors suggest that RCTs of new operations should begin with the first patient. Operations, however, are complex procedures, and quality in performance requires frequent repetition over time. Learning curves of similar lengths are reported for disparate operations. During the learning curve, errors and adverse outcomes are more likely. Randomising between a familiar and an unfamiliar operation therefore introduces bias against the latter, as observed for gastrectomy. This problem for surgical RCTs has few parallels in drug trials.

Το γεγονός πως ακόμη δε γνωρίζουμε με ασφάλεια ποιά μορφολογία είναι οπωσδήποτε προβληματική στη φλέβα και ποιά στένωση είναι "φυσιολογική" στένωση, με αποτέλεσμα κάποιες φορές διαφορετικοί γιατροί να θεραπεύουν διαφορετικές στενώσεις, σημαίνει μάλλον πως έχουμε ακόμη πρόβλημα ορισμού του CCSVI, το οποίο είναι ανασταλτικός παράγοντας για μία RCT.  Χωρίς λοιπόν να έχουμε πάντα τη βεβαιότητα ότι λύσαμε το CCSVI παρέχουμε νευρολογικά συμπεράσματα που είναι μάλλον επισφαλή.

The technical quality of operations undoubtedly affects outcome. Poor quality surgery represents failure to deliver the intended treatment, causing a difference between efficacy and effectiveness. Trials then measure deliverability, not efficacy. Quality control failures may narrow important differences in the surgery received—for example, for gastric cancer—and may influence outcomes. Defining and enforcing minimum quality standards may be difficult for surgical trials.

Επιπλέον, η ίδια η εξάσκηση στην επέμβαση είναι που επιφέρει τη βελτιστοποίηση στην τεχνική, και που θα δώσει συλλογικά διαφορετικά αποτελέσματα, έστω και αν ατομικά σε κάποιους ασθενείς η επέμβαση είναι πετυχημένη εξ αρχής.  Οι μικρές παραλλαγές, που γίνονται και μαθαίνονται συν τω χρόνω, δεν αλλάζουν ίσως μεμονωμένα ατομικά δεδομένα, αλλά αλλάζουν τα συλλογικά.

Για αυτούς και πολλούς άλλους λόγους που συνοψίζουν στην εργασία τους (2002) πέντε διαφορετικοί Χειρουργοί, οι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες δε φαίνονται αναγκαστικές για την εκτέλεση μίας επέμβασης.  Αν πρέπει να γίνουν, τότε το πλάνο που προτείνεται είναι πολύ αυστηρό, και φοβάμαι πως δεν τηρείται στο CCSVI.

When RCTs are necessary, they should routinely be preceded by preliminary phase 2S (phase 2 surgical) studies. These would develop satisfactory definition criteria for the procedure, test measures of surgical quality, define suitable end points, estimate the required sample size, and analyse the learning curve of participants. Such studies would reduce the problems of timing surgical RCTs, and randomisation could be introduced early using “tracker” designs if desired. During randomised data entry, continuous quality control should be linked to preplanned interim analyses by the trial review committee and appropriate stopping rules. Objective validation of quality should evaluate images, pathological specimens, and outcome data against criteria drawn up in the phase 2S study. Parallel preference arms may be used to improve overall power and evaluate generalisability. For type 3 trials, end point design and decision analysis tools to help patients understand their choices may be important.

Type 3 trials είναι μελέτες ιδιαίτερης δυσκολίας, που συγκρίνουν μεταξύ τους ασθενείς που υποβάλλονται σε επέμβαση και ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακο για την ίδια πάθηση.  Το παράδειγμα ταιριάζει στην σκλήρυνση.

Θα μπορούσε λοιπόν κάλλιστα κάποιος να αντιλέξει, στο ιατρικά ορθό επιχείρημα της αναγκαιότητας των RCT, πως αυτές δεν έχουν αποδείξει ούτως ή άλλως την χρησιμότητά τους σε μία επέμβαση, ή, τουλάχιστο, πως συναντούν τέτοιες δυσκολίες που αρμόζει τελικά η απόφαση υπέρ μίας επέμβασης, έστω και χωρίς μελέτες, να αντιμετωπίζεται με συμπάθεια.

Historically, the surgical literature is poor in RCTs. Meta-analysis of non-randomised evidence should therefore be used wherever appropriate. Where RCTs are difficult for sound reasons, prospective non-randomised designs that minimise known biases should be considered sympathetically by journals and funding bodies.

Μετά την σημαντική ανακάλυψη του Ζαμπόνι, το συλλογικό υπερ-εγώ ζητά τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες, ώστε να πεισθεί κάθε ενδιαφερόμενος για την ασφάλεια της αγγειοπλαστικής ή την αποτελεσματικότητά της.  Πέρα από το απλό απλούστατο επιχείρημα πως για την πλειοψηφία των ασθενών ο χρόνος είναι χρήμα και οι RCTs μπορεί να αργήσουν να δώσουν, ή να μη δώσουν τελικά, λόγω των δυσκολιών που αναφέραμε, τα επιθυμητά αποτελέσματα, υπάρχει και το επιχείρημα που αρμόζει στο επίπεδο του αντιλόγου της άλλης πλευράς: αν κάποιος πει πως το CCSVI είναι άσχετο με την MS, τότε ποίαν χρείαν έχουμε μελετών για να τα συσχετίσουμε;  Το διορθώνουμε ως μία άσχετη με την MS παθολογία, οπωσδήποτε όμως σε έμπειρο στο CCSVI γιατρό.  Οι αγγειοπλαστικές, άλλωστε, είναι διαδεδομένες εδώ και χρόνια.

Αναρωτιέμαι, τελικά, αν όλοι όσοι επιμένουν, κυρίως Νευρολόγοι και φαρμακευτικές, στην εκπόνηση RCTs στο CCSVI αναγνωρίζουν την αντικειμενική δυσκολία ενός τέτοιου εγχειρήματος.  Αλλά, φαίνεται, όταν ανακαλύπτεις την Αμερική πρέπει να πείσεις πως πρόκειται όντως για την Αμερική, πριν πείσεις για την ανακάλυψη.