Ο καλός, ο κακός και ο σύνθετος

Η φλεγμονή χαρακτηρίζει την παθολογία της πολλαπλής σκλήρυνσης.  Εκδηλώνεται με την εμφάνιση ενεργής εστίας ή υποτροπής.  Αμφότερα υφαίνονται από μόνα τους, δοθέντος χρόνου.  Αμφότερα είναι ο στόχος θεραπείας με κορτιζόνη ή ανοσοτροποποιητικής αγωγής, που θεωρείται επιτυχημένη όταν έχει μειώσει τον αριθμό των εστιών στη μαγνητική ή των υποτροπών στον ασθενή.

Αν και η αιτία της σκλήρυνσης παραμένει άγνωστη στο μοντέλο της αυτοανοσίας, το τελευταίο δέχεται πως η ίδια η φλεγμονή είναι η εκδήλωση ενός ανώμαλου ανοσοποιητικού, και συνεπώς είναι φρόνιμο να καταστέλεται.  Με λίγα λόγια, η φλεγμονή, γλωσσολογικά σκεπτόμενοι, είναι για αυτούς το σημαινόμενο της επίθεσης, και όχι ένα σημαίνον που μπορεί να σημαίνει άλλα πράγματα από αυτά που εμείς διαβάζουμε.

Το 2002, μία ομάδα νευρολόγων από Ιταλία, Γερμανία και Σουηδία χαρακτήρισαν "απλοϊκή" τη σκέψη πως η φλεγμονή (ενεργή εστία/υποτροπή) είναι ο "κακός" της υπόθεσης, προτείνοντας πως η φλεγμονή έχει και προστατευτικό ρόλο στο κεντρικό νευρικό σύστημα και συνεπώς δεν πρέπει να γίνεται αδιάκριτη ανοσοκαταστολή στους ασθενείς με MS.

Inflammation in MS: the good, the bad, and the complex

Inflammation has always been thought of as detrimental in the pathophysiology of multiple sclerosis (MS). However, emerging genetic data, magnetic-resonance-imaging studies, and immunopathological evidence challenge this simplistic view. The evidence leads to the conclusion that inflammation is tightly regulated, and that its net effect may be beneficial in MS, thus explaining some of the results from recent trials of anti-inflammatory agents. We argue that the use of anti-inflammatory drugs to treat MS may not be appropriate in all cases. Precise identification of the inflammatory pathways to be targeted in the different phases of the disease and the timing of such interventions are therefore crucial.

Έστω ότι ένας ασθενής λαμβάνει όντως ανοσοτροποποιητική αγωγή ή συνεχή σχήματα κορτιζόνης.  Πόσο βέβαιο είναι ότι ο νευρολόγος του έχει λάβει υπόψη τις παραμέτρους της φλεγμονής που δεν πρέπει να κατασταλούν με σκοπό το μακροπρόθεσμο όφελος του ασθενούς;  Έχει γίνει καμία εξατομίκευση της θεραπείας βάσει του τύπου των εστιών που επιδεικνύει ο κάθε ασθενής, για παράδειγμα; Αμφιβάλλω.  Για άλλη μία φορά, ο ασθενής λαμβάνει μία ανώφελη πιθανόν αγωγή, με αμφισβητούμενες συνέπειες πάνω στις φλεγμονές του, τις οποίες ο νευρολόγος χαρακτηρίζει a priori "κακές".

 Πόσο βολικό για όλους μας θα ήταν ο κόσμος να αποτελούνταν από τέτοια εύκολα δίπολα: καλούς ή κακούς, χρήσιμους ή άχρηστους, ακίνδυνους ή επικίνδυνους.  Δυστυχώς ο κόσμος είναι γκρι και οι σημασιολογικές του αποχρώσεις είναι σύνθετες.  Αυτό σημαίνει, στην περίπτωσή μας, πως η φλεγμονή έχει αποδεδειγμένα και ευεργετικό ρόλο στο κεντρικό νευρικό σύστημα και συνεπώς η άκριτη καταστολή της είναι επικίνδυνη, αν όχι τουλάχιστο αφελής.  Ευτυχώς αυτές οι προτάσεις εκστομίζονται και από νευρολόγους - δυστυχώς όχι την "αυθεντία" που επισκέπτεται ο μέσος ασθενής, και η οποία "αυθεντία" θα του πει να εμπιστεύεται τον ίδιο και τίποτα περισσότερο.

Λένε, λοιπόν, οι νευρολόγοι, των οποίων η εργασία δημοσιεύτηκε και σε νευρολογική επιθεώρηση:

Although inflammation seems to have a crucial role in demyelination and axonal loss in the early phase of MS, recent evidence suggests that inflammation is not exclusively detrimental. The morbidity rate in mice with experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), an animal model of MS, increased from 20% to 80% when the animals were treated with monoclonal antibodies against interferon g, a proinflammatory cytokine.²⁰ CNS-specific production of interferon g (before or after EAE onset) can protect mice from disease progression by improving the clearance of encephalitogenic T cells via an apoptotic pathway associated with upregulation of TNF receptor 1, the so-called death receptor.²¹ CD4-positive T cells can induce microglia to secrete interleukin-12-inhibiting agents, such as prostaglandin E2, thus self-limiting the inflammatory process.¹⁸ T cells from the brains of patients with MS and mice with EAE can secrete factors that protect myelin, such as brain-derived neurotrophic factor.²² Myelin-basic-protein-specific encephalitogenic T cells from EAE mice may prevent secondary demyelination by helping to clear toxic substances released by the initial damage.²³ Macrophages promote remyelination by the removal of myelin debris—which, renders the local environment inconducive to remyelination—from the local environment.^24,25 Macrophages can also promote remyelination by secreting proinflammatory cytokines, such as TNF-a that, in turn, can directly promote proliferation of oligodendrocyte progenitors via TNF-receptor-II signalling.²⁶ Finally, antibodies against myelin antigen, which have been thought of as final effectors in EAE and MS,²⁷ can also promote remyelination after lysolecithin-induced demyelination in mice by inducing oligodendrocyte proliferation via specific binding to cell-surface molecules.²⁸

Χωρίς να αναιρούν τον αυτοάνοσο χαρακτήρα της σκλήρυνσης, οι συγγραφείς αναρωτιούνται περισσότερο για το πώς αποφασίζουμε τί ακριβώς να καταστείλουμε, όταν η δράση των Τ κυττάρων, για παράδειγμα, εμποδίζει την δευτερεύουσα απομυελίνωση και αυτο-ρυθμίζει τη μη επέκταση της φλεγμονής.

Τα πράγματα είναι σύνθετα μέσα στο κεφάλι.  Να ισχυρίζεσαι πως ξέρεις ότι φταίει το ανοσοποιητικό, χωρίς να έχει αποδειχθεί αυτό, και να το καταστέλεις/τροποποιείς, είναι απλοϊκό, λένε οι συνάδελφοί σου, επικίνδυνο, λέω εγώ σαν ασθενής.

Ακόμη και αυτοάνοση να ήταν λοιπόν η σκλήρυνση, ο σωστός νευρολόγος (σχήμα οξύμωρο) θα έπρεπε να ήταν πολύ προσεκτικός με το ανοσοποιητικό μας.  Αλλά πού να τα πεις αυτά τώρα σε μία κοινότητα που ζητωκραυγάζει την έλευση του Fingolimod...

O δικός σου νευρολόγος σου είπε ποτέ πως η φλεγμονή που βλέπει στη μαγνητική ή η υποτροπή σου μπορεί να μην είναι μόνο "εχθρός";  Εμένα δε μου το είπε.  Κι ας πίστευα ανέκαθεν πως ο κόσμος είναι γκρι, και όχι άσπρος, λευκός, και αντιμετωπίσιμος, όπως ευχολογεί αυτός.

Χαρακτηρίζοντας την επίδοση των φαρμάκων στην MS γεμάτη από "μερικές επιτυχίες, αρκετές αποτυχίες" (some successes, several failures), οι συγγραφείς αφήνουν ανοιχτό το βασικό ερώτημα: γιατί δε μπορούμε να αντιμετωπίσουμε επιτυχώς τη φλεγμονή στην σκλήρυνση; τί την πυροδοτεί; μπορεί, άραγε, η αυτοάνοση αντίδραση να είναι δευτερεύουσα;  Αναρωτιούνται, μάλιστα, γιατί η φλεγμονή έχει "αγαπημένα" σημεία στον εγκέφαλο, τα περικοιλιακά, τα οποία είναι σημεία που εξηγεί άριστα το φλεβικό μοντέλο:

Several open questions remain. What is the initiating inflammatory event in the CNS of patients with MS? Is the pathogenetic mechanism due to a secondary autoimmune phenomenon triggered by inflammation in the CNS? Are myelin antigens the primary target of the immune process or is the primary target the oligodendrocytes? Do distinct immunological mechanisms work in different disease courses and phases? Is axonal loss in the later phases of MS independent of the inflammatory process? Is there any immunological reason to explain the peculiar topography of MS lesions in the CNS? Is inflammation in MS always detrimental?

Οι ερωτήσεις τέθηκαν, οι απαντήσεις εκκρεμούν.  Πολύ πρόσφατα, όμως, μεγάλος νευρολόγος της Αγγλίας και Καθηγητής Πανεπιστημίου/Ερευνητής στην MS χλεύασε για πολλοστή φορά το CCSVI, υπαινισσόμενος πως είναι ένας εύκολος τρόπος να πλουτίσει ο κάθε Αγγειοχειρουργός.

Multiple sclerosis research

Aυτό είναι το επίπεδο των επιχειρημάτων που δεχόμαστε.  Τούτος ο κόσμος, δυστυχώς, δεν είναι μία καθαρή μαγνητική.

---