Η (α)χρησιμότητα τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών σε μία επέμβαση

Randomized controlled trial (RCT) είναι μία μελέτη που συλλέγει τυχαίο πληθυσμό ασθενών, τον διαιρεί σε ομάδες (πλασέμπο έναντι αληθινής θεραπείας) και ερευνά σε αυτόν τα αποτελέσματα του φαρμάκου.  Πολύς λόγος γίνεται για τη διενέργεια αντίστοιχων μελετών στο CCSVI, ώστε να αποδειχθεί η αιτιακή του σχέση πιθανόν με την σκλήρυνση, να βεβαιωθούμε για τα οφέλη της αγγειοπλαστικής και μόνο τότε να παραπέμψουμε τους ασθενείς για αντίστοιχη επέμβαση.  Μόνο που το CCSVI λύνεται μέσω επέμβασης, και όχι φαρμάκου, και εκεί είναι που σκοντάφτει το δόγμα της αξίας των RCT.

Ο λόγος γίνεται φυσικά κυρίως από την πλευρά των Νευρολόγων, ωστόσο βρίσκει σύμφωνους και Επεμβατικούς και Αγγειοχειρουργούς.  Όχι όλους βέβαια.  Το ενδιαφέρον είναι πως, ιστορικά, υπάρχει θεμελιωμένος αντίλογος για το αν έχει νόημα γενικά η διενέργεια τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών σε μία επέμβαση.

Randomised trials in surgery: problems and possible solutions

History did not favour the validation of surgery by RCTs. After the invention of anaesthesia and antiseptic techniques, surgical treatments were rapidly developed for many previously untreatable conditions. Many current operations were therefore introduced well before randomised trials became established in medicine—unlike most modern drugs. Once a treatment is accepted as standard, testing it against placebo becomes difficult. Rarely, treatment benefits are so obvious that a trial would clearly be unethical

Αφενός οι επεμβάσεις προηγούνται ιστορικά της επινόησης των RCT, αφετέρου σε κάποιες από αυτές τα οφέλη της ομάδας που υποβάλλονται σε επέμβαση έναντι της ομάδας πλασέμπο είναι τόσο εμφανή που η μελετή αντιμετωπίζει θέματα ηθικής πλέον.  Αναλογιστείτε την πρόσφατη μελέτη του Ζαμπόνι σε 15 ασθενείς, από τους οποίους μόνο οι 8 που έκαναν άμεσα αγγειοπλαστική και δεν επαναστένωσαν είχαν παύση των υποτροπών και μείωση των εστιών.  Σε ποιά ομάδα ελέγχου θα ήθελε να ανήκει ένας ασθενής;  Προφανώς στους 8.  Γρήγορα λοιπόν εγείρεται το ζήτημα του πόσες μελέτες χρειάζονται όταν έστω και σε 15 ασθενείς τα αποτελέσματα είναι ενδεικτικά.

Πέρα από τα ηθικά, υπάρχουν και πρακτικά και μεθοδολογικά προβλήματα.  Οι μελέτες που αφορούν επεμβάσεις τυγχάνουν μικρότερης χρηματοδότησης λόγω του πρότερου μικρού ιστορικού τέτοιων μελετών, ενώ η καμπύλη εκμάθησης που απαιτείται να ξεπεραστεί για να διενεργείται σωστά μία επέμβαση επηρεάζει αρνητικά τα αποτελέσματα της μελέτης.  Πώς είναι δυνατόν, στα πλαίσια του CCSVI, να δώσει σωστά αποτελέσματα συσχέτισης/αιτιότητας μία μελέτη που γίνεται χωρίς IVUS ή από γιατρό που δεν έχει κάνει πολλές επεμβάσεις CCSVI?  Τέτοιο πρόβλημα δεν τίθεται στις δοκιμές φαρμάκου, παρά μόνο σε μία καινούρια επεμβατική τεχνική.

Some authors suggest that RCTs of new operations should begin with the first patient. Operations, however, are complex procedures, and quality in performance requires frequent repetition over time. Learning curves of similar lengths are reported for disparate operations. During the learning curve, errors and adverse outcomes are more likely. Randomising between a familiar and an unfamiliar operation therefore introduces bias against the latter, as observed for gastrectomy. This problem for surgical RCTs has few parallels in drug trials.

Το γεγονός πως ακόμη δε γνωρίζουμε με ασφάλεια ποιά μορφολογία είναι οπωσδήποτε προβληματική στη φλέβα και ποιά στένωση είναι "φυσιολογική" στένωση, με αποτέλεσμα κάποιες φορές διαφορετικοί γιατροί να θεραπεύουν διαφορετικές στενώσεις, σημαίνει μάλλον πως έχουμε ακόμη πρόβλημα ορισμού του CCSVI, το οποίο είναι ανασταλτικός παράγοντας για μία RCT.  Χωρίς λοιπόν να έχουμε πάντα τη βεβαιότητα ότι λύσαμε το CCSVI παρέχουμε νευρολογικά συμπεράσματα που είναι μάλλον επισφαλή.

The technical quality of operations undoubtedly affects outcome. Poor quality surgery represents failure to deliver the intended treatment, causing a difference between efficacy and effectiveness. Trials then measure deliverability, not efficacy. Quality control failures may narrow important differences in the surgery received—for example, for gastric cancer—and may influence outcomes. Defining and enforcing minimum quality standards may be difficult for surgical trials.

Επιπλέον, η ίδια η εξάσκηση στην επέμβαση είναι που επιφέρει τη βελτιστοποίηση στην τεχνική, και που θα δώσει συλλογικά διαφορετικά αποτελέσματα, έστω και αν ατομικά σε κάποιους ασθενείς η επέμβαση είναι πετυχημένη εξ αρχής.  Οι μικρές παραλλαγές, που γίνονται και μαθαίνονται συν τω χρόνω, δεν αλλάζουν ίσως μεμονωμένα ατομικά δεδομένα, αλλά αλλάζουν τα συλλογικά.

Για αυτούς και πολλούς άλλους λόγους που συνοψίζουν στην εργασία τους (2002) πέντε διαφορετικοί Χειρουργοί, οι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες δε φαίνονται αναγκαστικές για την εκτέλεση μίας επέμβασης.  Αν πρέπει να γίνουν, τότε το πλάνο που προτείνεται είναι πολύ αυστηρό, και φοβάμαι πως δεν τηρείται στο CCSVI.

When RCTs are necessary, they should routinely be preceded by preliminary phase 2S (phase 2 surgical) studies. These would develop satisfactory definition criteria for the procedure, test measures of surgical quality, define suitable end points, estimate the required sample size, and analyse the learning curve of participants. Such studies would reduce the problems of timing surgical RCTs, and randomisation could be introduced early using “tracker” designs if desired. During randomised data entry, continuous quality control should be linked to preplanned interim analyses by the trial review committee and appropriate stopping rules. Objective validation of quality should evaluate images, pathological specimens, and outcome data against criteria drawn up in the phase 2S study. Parallel preference arms may be used to improve overall power and evaluate generalisability. For type 3 trials, end point design and decision analysis tools to help patients understand their choices may be important.

Type 3 trials είναι μελέτες ιδιαίτερης δυσκολίας, που συγκρίνουν μεταξύ τους ασθενείς που υποβάλλονται σε επέμβαση και ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακο για την ίδια πάθηση.  Το παράδειγμα ταιριάζει στην σκλήρυνση.

Θα μπορούσε λοιπόν κάλλιστα κάποιος να αντιλέξει, στο ιατρικά ορθό επιχείρημα της αναγκαιότητας των RCT, πως αυτές δεν έχουν αποδείξει ούτως ή άλλως την χρησιμότητά τους σε μία επέμβαση, ή, τουλάχιστο, πως συναντούν τέτοιες δυσκολίες που αρμόζει τελικά η απόφαση υπέρ μίας επέμβασης, έστω και χωρίς μελέτες, να αντιμετωπίζεται με συμπάθεια.

Historically, the surgical literature is poor in RCTs. Meta-analysis of non-randomised evidence should therefore be used wherever appropriate. Where RCTs are difficult for sound reasons, prospective non-randomised designs that minimise known biases should be considered sympathetically by journals and funding bodies.

Μετά την σημαντική ανακάλυψη του Ζαμπόνι, το συλλογικό υπερ-εγώ ζητά τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες, ώστε να πεισθεί κάθε ενδιαφερόμενος για την ασφάλεια της αγγειοπλαστικής ή την αποτελεσματικότητά της.  Πέρα από το απλό απλούστατο επιχείρημα πως για την πλειοψηφία των ασθενών ο χρόνος είναι χρήμα και οι RCTs μπορεί να αργήσουν να δώσουν, ή να μη δώσουν τελικά, λόγω των δυσκολιών που αναφέραμε, τα επιθυμητά αποτελέσματα, υπάρχει και το επιχείρημα που αρμόζει στο επίπεδο του αντιλόγου της άλλης πλευράς: αν κάποιος πει πως το CCSVI είναι άσχετο με την MS, τότε ποίαν χρείαν έχουμε μελετών για να τα συσχετίσουμε;  Το διορθώνουμε ως μία άσχετη με την MS παθολογία, οπωσδήποτε όμως σε έμπειρο στο CCSVI γιατρό.  Οι αγγειοπλαστικές, άλλωστε, είναι διαδεδομένες εδώ και χρόνια.

Αναρωτιέμαι, τελικά, αν όλοι όσοι επιμένουν, κυρίως Νευρολόγοι και φαρμακευτικές, στην εκπόνηση RCTs στο CCSVI αναγνωρίζουν την αντικειμενική δυσκολία ενός τέτοιου εγχειρήματος.  Αλλά, φαίνεται, όταν ανακαλύπτεις την Αμερική πρέπει να πείσεις πως πρόκειται όντως για την Αμερική, πριν πείσεις για την ανακάλυψη.