Vascular aspects of multiple sclerosis

Βελγική ιατρική εργασία συνοψίζει τις τρεις αγγειακές όψεις της πολλαπλής σκλήρυνσης:

1.  επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει πως οι ασθενείς με σκλήρυνση έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα, σε σχέση με τον υπόλοιπο πληθυσμό, να πάθουν ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο.

2.  οι ασθενείς με MS έχουν συνολική εγκεφαλική υποαιμάτωση (hypoperfusion), γεγονός που ίσως τους καθιστά πιο ευάλωτους στην εκδήλωση ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου.

3.  οι ασθενείς με MS πάσχουν, όπως πρόσφατα υποστηρίχθηκε, από μία χρόνια κατάσταση ανεπαρκούς φλεβικής απορροής του αίματος από το κεντρικό νευρικό σύστημα.  Αυτή η κατάσταση (CCSVI) φαίνεται να εμπλέκεται στην παθολογία της MS.

Vascular aspects of multiple sclerosis

Η εργασία, που θα αναλυθεί στα σημεία της παρακάτω, θέλει να καταστήσει σαφές πως η πολλαπλή σκλήρυνση έχει αγγειακή συνιστώσα, και μάλιστα τριπλή, ενώ η αυτοανοσία δε φαίνεται να έχει ασχοληθεί πειστικά με κάθε μία από τις τρεις αγγειακές παθολογίες, οι οποίες, σημειώνει η συντάκτρια, φαίνεται να δένουν μεταξύ τους: ίσως το CCSVI (σημείο 3) ευνοεί την ύπαρξη υποαιμάτωσης (σημείο 2), το οποίο με τη σειρά του ενθαρρύνει την δημιουργία ισχαιμικών πλακών (σημείο 1).

Έρευνα που εκπονήθηκε στην Δανία με συγκρίσιμες ομάδες 13693 ασθενείς με MS και 66407 υγιείς ίδιας ηλικίας έδειξε πως

MS was associated with an increased risk of hospital admissions for ischaemic stroke (IRR 1·92, 95% CI 1·27–2·71), myocardial infarction (1·84, 1·28–2·65), and heart failure (1·92, 1·27–2·90) in the first year after diagnosis. During the entire 30-year-long follow-up period the excess risk for ischaemic stroke (IRR 1·23, 95% CI 1·10–1·38) and heart failure (1·53, 1·37–1·71) persisted.

Η σκλήρυνση εμφανίζει καρδιαγγειακή και ισχαιμική-εγκεφαλική συννοσηρότητα.  Πέρα από τους προφανείς λόγους, όπως κάπνισμα και μειωμένη φυσική δραστηριότητα, οι συγγραφείς αναφέρουν την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία ως εμπλεκόμενη στην εκδήλωση ισχαιμίας.

Alterations in endothelial function, as well as platelet activation and thrombophilia, have been reported in MS.  Moreover, oxidative stress contributes to the development of endothelial dysfunction.  Higher amounts of systemic and CNS oxidative stress have been reported in patients with MS than in healthy controls.

Σε σύγκριση με τον υγιή πληθυσμό, οι ασθενείς με MS εμφανίζουν συχνότερα οξειδωτικό στρες.  Τί είναι αυτό;  Έχει σχέση με τις ελεύθερες ρίζες (free radicals): οι ελεύθερες ρίζες αποτελούν παραπροιόντα του μεταβολισμού.  Παράγονται κατά τη διάρκεια των χημικών διεργασιών του μεταβολισμού, από το οξυγόνο που χρησιμοποιείται για τις βιoλογικές καύσεις.  Οι ελεύθερες ρίζες είναι δραστικές μορφές οξυγόνου και μπορούν εύκολα να βλάψουν ζωτικά βιολογικά μόρια όπως τα λιπίδια, οι πρωτείνες και το DNA των κυττάρων.  Υπό κανονικές συνθήκες, οι ελεύθερες ρίζες εξουδετερώνονται από τα αντιοξειδωτικά συστήματα του οργανισμού.  Όταν όμως στον οργανισμό παράγονται περισσότερες ελεύθερες ρίζες από όσες μπορούν να εξουδετερωθούν, διαταράσσεται η βιοχημική ισορροπία και προκαλείται οξειδωτικό στρες: χιλιάδες ελεύθερες ρίζες πολιορκούν τα κύτταρα, εισχωρούν στο εσωτερικό τους και καταστρέφουν το DNA τους.  Έτσι, δημιουργούνται εκφυλιστικές βλάβες ή μεταλλάξεις.

There is more to CCSVI than MS.  Αν και δεν έχει αποδειχθεί ακόμη πως το CCSVI προκαλεί την υπερπληθώρα ελεύθερων ριζών, οι τελευταίες υπάρχουν διαπιστωμένα αυξημένες στην πολλαπλή σκλήρυνση, και πιθανόν εξηγούνται πειστικότερα από ένα αγγειακό-χρόνια ισχαιμικό μοντέλο της MS.

Όσον αφορά την αιμάτωση του εγκεφάλου (perfusion), αυτή μετριέται βάση ροής, όγκου αίματος και ταχύτητας διέλευσης.   Δείτε τί έδειξε η μέτρηση αυτών σε ασθενείς με MS (νευρολογική έρευνα του 2009, προ CCSVI):

Varga and colleagues used DSC-MRI to assess CBF in the cerebral NAWM, thalamus, and putamen in 12 patients with a clinically isolated syndrome, 12 patients with early relapsing-remitting MS (within 5 years of fi rst symptoms), and 12 healthy control individuals. CBF was decreased in the NAWM of patients with clinically isolated syndrome and those with relapsing-remitting MS compared with control individuals. These results suggest that decreased CBF in NAWM is already present in the very early stages of the disease. Compared with patients with clinically isolated syndrome and healthy control individuals, patients with relapsing-remitting MS also had significantly decreased CBF in the putamen, which might suggest a continuum of decreases in tissue perfusion, beginning in the white matter and spreading to grey matter as the disease progresses.

Η υποαιμάτωση διαπιστώθηκε ακόμη και σε ασθενείς με κλινικά μεμονωμένο επεισόδιο, ενώ φυσικά γίνεται χειρότερη όσο εξελίσσεται η ασθένεια.  Για άλλη μία φορά έρχεται στο μυαλό μου η βασική διάκριση ανάμεσα στην φλεβική ή την αυτοάνοση θεώρηση της νόσου: για τους πρώτους, ένα επεισόδιο σημαίνει πως είναι ήδη αργά για το κεντρικό νευρικό σύστημα, αφού υπάρχει διαπιστωμένο hypoperfusion.  Για τους δεύτερους, ένα επεισόδιο σημαίνει πως μπορείς να αναχαιτίσεις την νόσο τώρα που είναι αρχή, αν πάρεις φάρμακα, και αν είσαι τυχερός, η νόσος δε θα προχωρήσει.  Pick and choose.

Επιστρέφουμε στην εργασία.  Οι Βέλγοι ερευνητές απαντούν στο χρόνιο επιχείρημα των Νευρολόγων πως η υποαιμάτωση είναι απλά αποτέλεσμα της φλεγμονής.  Αυτό είναι απίθανο να ισχύει, λένε οι Βέλγοι, γιατί τότε θα έπρεπε το hypoperfusion να εντοπίζεται σε συγκεκριμένες περιοχές μόνο, στις εστίες δηλαδή, και όχι καθολικά σε όλο τον εγκέφαλο, όπως εντοπίζεται.  Παραμένει βέβαια αναπάντητο ερώτημα αν η υποαιμάτωση προδιαθέτει τους ασθενείς και στην εκδήλωση εγκεφαλικών.  Το βέβαιο είναι πως υπάρχουν ομοιότητες ανάμεσα στις εστίες της πολλαπλής σκλήρυνσης και ισχαιμικού τύπου εστίες:

Binswanger’s chronic ischaemic leukoencephalopathy is a prototypical disease of reduced CBF in white matter, and represents a common cause of cognitive impairment.  Cognitive manifestations in individuals with MS are similar to those in Binswanger’s chronic ischaemic leukoencephalopathy.  A direct relation has been described between deep grey matter and NAWM perfusion changes and cognitive decline in patients with relapsing-remitting MS and primary progressive MS.

Και καταλήγουν οι Βέλγοι στο CCSVI.  Έχεις διαπιστωμένο οξειδωτικό στρες στην πολλαπλή σκλήρυνση, ικανό για ένα σωρό βλάβες.  Έχεις διαπιστωμένη υποαιμάτωση.  Υπάρχει περίπτωση το CCSVI να προκαλεί όλα αυτά, και εν τέλει να προκαλεί MS?

Παρουσιάζουν τα ευρήματα του Zamboni την τελευταία διετία, ξεκινώντας με την πρόταση πως ναι μεν το φλεβικό δίκτυο είναι αρκετά μεταβλητό, αλλά οι στενώσεις που περιγράφει ο Zamboni δεν είναι ποτέ μεμονωμένες, αλλά εντοπίσιμες σε τουλάχιστο δύο διαφορετικές φλέβες - σημάδι που δείχνει πως υπάρχει μία συστημική, εμβρυολογική βλάβη.  Κατ'αυτόν τον τρόπο, θεωρούν πως έρευνες που στάθηκαν ανίκανες να εντοπίσουν το CCSVI σε ασθενείς πρέπει να λάβουν υπόψη τους πως είναι γενικά πιο δύσκολο να μετρήσεις/αξιολογήσεις την φλεβική ροή σε σχέση με την αρτηριακή.

Στη συνέχεια, αρνούνται πως μπορεί ο σίδηρος να εμπλέκεται στην παθογένεση της σκλήρυνσης, καθώς τον θεωρούν συνέπεια της φλεγμονής:

Abnormal iron deposits are present not only in MS lesions but also in EAE lesions.  Oligodendrocytes normally have high iron concentrations, probably because of increased expression of enzymes involved in myelin production. The high iron concentrations in MS and EAE lesions might be caused by the release of iron from the proteins to which it normally binds as a result of oligodendrocyte destruction, which occurs during inflammatory lesion formation in both MS and EAE.  Other possible mechanisms include blood–brain barrier disruption, accumulation of iron-rich macrophages, and reduced axonal clearance of iron.  Thus, iron overload in the CNS of patients with MS might be secondary to infl ammation and not the reverse.

Από εδώ και πέρα είναι δύσπιστοι για το αν το CCSVI μπορεί να είναι η αιτία της σκλήρυνσης.  Το επιχείρημά τους, που προσωπικά βρίσκω πως χωλαίνει, είναι ότι τα υψηλά ποσοστά επαναστένωσης δείχνουν ότι το CCSVI μπορεί να είναι αποτέλεσμα της φλεγμονής:

Additionally, in a study in which selective venous angiography was done in 42 patients with MS, extracranial venous stenoses were rare in early MS (seven of 29 patients) but became more common in patients with disease duration of more than 10 years (12 of 13), suggesting that some stenoses in the brain outflow veins might be a secondary phenomenon in MS. The high re-stenosis rate after endovascular CCVSI dilatation treatment might also add support to this hypothesis.

Χωλαίνει γιατί όλοι κατανοούμε πλέον πως είναι πιθανόν ένας γιατρός να μη βρει CCSVI εκεί που κάποιος άλλος θα βρει, ακόμη και με επεμβατική φλεβογραφία, αν δε χρησιμοποιηθεί IVUS από έμπειρα χέρια.

Εν τέλει, οι Βέλγοι επιστήμονες κλείνουν με την συντηρητική πρόταση να μη γίνονται επεμβάσεις έως ότου εκπονηθούν μελέτες που αποδείξουν την αιτιότητα.  Η πρόταση αυτή βρίσκει ασύμφωνους Επεμβατικούς όπως τον Dr. Sclafani, που επιμένει στη διεξαγωγή επεμβάσεων ώστε να κατοχυρωθεί το safety, πριν αποδειχθεί το efficacy.  Γιατί, φαντάσου να κάνεις μελέτη χωρίς να έχεις ιδέα τί ψάχνεις και πώς να χρησιμοποιείς το IVUS.  Θα προκύψουν ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα και φυσικά θα υπονομευθεί η αιτιότητα.

Σε κάθε περίπτωση, ο λόγος σε όλη την εργασία γίνεται πλέον για τις αγγειακές/μεταβολικές και λιγότερο για τις αυτοάνοσες όψεις της σκλήρυνσης.