CCSVI: μύθος ή αλήθεια;

Οι Νευρολόγοι πρέπει να αποφασίσουν: αν το CCSVI υπάρχει και είναι άλλη μία παθολογία στην MS, γιατί δεν διερεύνησαν κάτι σχετικό τόσα χρόνια οι θεράποντες της MS που γνώριζαν και για την περιφλεβική εκδήλωση εστιών και εναπόθεση σιδήρου, και τις φλεβικές αλλοιώσεις στον εγκέφαλο, αλλά κυρίως γνώριζαν τη μειωμένη ταχύτητα ροής του αίματος στο κεφάλι;  Αν το CCSVI δεν υπάρχει, πρέπει να το αποδείξουν.  Σε κάθε περίπτωση, πρέπει να είναι συνεπείς στις θέσεις τους.

Αντίθετα, διακρίνω μία ασυνέπεια.  Δύο πρόσφατες εργασίες, νευρολογικής προέλευσης ακολουθούν αντίθετες ατραπούς: η μία, της 11ης Ιουλίου 2011, αρνείται πως υπάρχει καν CCSVI, ενώ η δεύτερη, με ημερομηνία δημοσίευσης την 14η Ιουλίου 2011, παραδέχεται πως οι αγγειακές παθολογίες είναι άξιες διερεύνησης.

CCSVI and MS

Vascular pathology in MS: mind boosting or myth busting?

Θα ασχοληθούμε με τη δεύτερη, που είναι προσβάσιμη ολόκληρη.  Γερμανική σχολή Νευρολογίας υποστηρίζει ότι

the relation of venous changes to the pathophysiology of MS may not be as simple as initially described and it certainly seems awkward to think of the complex disease MS solely as result of a simple venous outflow obstruction. Yet, the investigation of new vascular concepts as one variable in the pathophysiology of the autoimmune attack seems very worthwhile and may add to a better understanding of this devastating disorder.

Η φλεβική ανεπάρκεια αξίζει να διαρευνηθεί, αλλά: δε μπορεί να είναι τόσο απλό, πως από ένα ζευγάρι στενώσεις εξωκρανιακές καταλήγεις να έχεις MS, και επιπλέον αν υπάρχει φλεβική παθολογία, αυτή υπάρχει ταυτόχρονα με την αυτοάνοση επίθεση.

Δέχονται, όπως φαίνεται, a priori ότι υπάρχει αυτοάνοση επίθεση, και σε αυτήν θέλουν κάπως να κολλήσουν τη φλεβική ανεπάρκεια.  Φοβάμαι όμως ότι οι δύο θεωρίες, αυτοάνοση και φλεβική, είναι αμοιβαία αποκλειόμενες, και επειδή αμφιβάλλω πως οι ιατροί Νευρολόγοι δεν έχουν τις γνώσεις για να κατανοήσουν ότι μπορεί να συμβαίνει μόνο το ένα, χωρίς να χρειάζεται το άλλο, εικάζω πως αυτή τους η στάση σήμερα προετοιμάζει την παραδοχή του μέλλοντος: ναι, είναι φλεβική ανεπάρκεια, αλλά το παραδεχόμαστε όσο πιο ανώδυνα γίνεται.  Αφήνω όμως τις εικασίες και επιστρέφω στα συμπεράσματά τους.

Οι συγγραφείς παρουσιάζουν τα ευρήματα του Ζαμπόνι αλλά και τα αποτελέσματα άλλων ερευνών που έγιναν για να επαληθεύσουν το 100% συσχέτισης του CCSVI με την MS, τα οποία κάποτε όμως άγγιξαν και το απογοητευτικό 0%.  Δε σχολιάζουν τα διαφορετικά αυτά νούμερα περισσότερο από οποιoνδήποτε άλλο ερευνητή κατέληξε πως η ανίχνευση του CCSVI εξαρτάται πολύ από τον χειριστή του υπερήχου, και γι' αυτό πρέπει να βρεθεί μία άλλη standardized μέθοδος ανίχνευσής του.

Ωστόσο, χάρη στη γνώση του CCSVI επανήλθαν προς αξιολόγηση ευρήματα που μάλλον θεωρούνταν επιφαινόμενα της νόσου, και όχι εμπλεκόμενα με την παθολογία της.  Το ερώτημά μου είναι: γιατί οι φίλοι Νευρολόγοι μόνο τώρα ασχολούνται με αυτά σα να πρόκειται για ουσιαστικά ζητήματα, και όχι τόσα χρόνια που είχαν μπροστά τους μία ανίατη "devastating disorder", όπως οι ίδιοι χαρακτηρίζουν την MS?  Δε χρειαζόταν η ειδική γνώση του CCSVI για να μιλήσει κανείς για τον σίδηρο.

iron metabolism is controlled by a large number of enzymes and proteins. A malfunction in this sensitive system may result in an excess of free ionic Fe2+ which is potentially detrimental to the surrounding environment and finally may lead to the generation of harmful free radicals [29]. In the past, the functional role of iron for myelination and demyelination has been investigated in different animal models. Importantly, iron mediated oxidative stress is likely involved in the pathogenesis of demyelination [30], and venous haemorrhage with iron deposition has been reported in several demyelinating diseases other than MS as for example Hurst acute haemorrhagic leukencephalitis

Σίδηρος, ελεύθερες ρίζες, οξείδωση, απομυελίνωση: δε χρειαζόταν ο Ζαμπόνι για να μελετηθούν όλα αυτά που ήταν ήδη γνωστά.  30 χρόνια πίσω γνωρίζαμε ότι:

In first studies on specimen from MS patients in 1982, Craelius and colleagues found iron deposits close to demyelinating plaques in five of five MS cases, but not in any controls [33].  In contrast, a subsequent post-mortem study investigating 13 MS patients could not confirm  this observation [34]. Adams and colleagues analysed brain tissue of 70 MS patients and observed that veins localised in MS plaques were more extensively damaged than expected [27]. These alterations were seen as deposits of fibrin and fibrinoid in the vessel wall, frequent hemorrhages or residual hemosiderin as evidence of past haemorrhage as well as occlusion of plaque veins due to thrombosis, which correlated with iron deposition in only 21 patients.

Ακόμη κι αν δε μπόρεσε να την επαληθεύσει η δεύτερη έρευνα, η πρώτη του Craelius είχε βρει εναπόθεση σιδήρου πολύ κοντά στις απομυελινωτικές εστίες σε ασθενείς με MS, αλλά σε κανέναν υγιή, το 1982.

Επιπλέον: το hypoperfusion, το οποίο ο Ζαμπόνι βρήκε θετικά συσχετισμένο με το CCSVI, ήταν γνωστό από το 1990, οπότε και διατυπώθηκε η υπόθεση πως η αργή κυκλοφορία αίματος στον εγκέφαλο δύναται να διευκολύνει την έξοδο του ανοσοποιητικού:

In the late 1990s, the hypothesis arose that leukocyte trafficking into the parenchyma may be initiated through a reduction of blood flow [46]. Indeed, PWI analyses detected a significantly decreased cerebral blood flow of roughly 50 % and a more than twofold prolonged mean transit time throughout the NAWM in RRMS patients [47]. Moreover, CBF and CBV were also reduced in patients with primary progressive MS [48]. The same phenomenon was observed in the grey matter of MS patients which might be caused by the same mechanism underlying the reduced CBF in the NAWM [49]. Recently, these observations were confirmed by an independent group [50].

Συλλήβδην, όμως, αυτά τα δύο φαινόμενα, εναπόθεση σιδήρου και υποαιμάτωση, πέρασαν στη βιβλιογραφία θεωρούμενα επιφαινόμενα της νόσου.  Εντύπωση μας κάνει γιατί δε διερευνήθηκαν, εφόσον τόσο ο σίδηρος, ως βαρύ μέταλλο, όσο και η υποαιμάτωση μόνο αδιάφορα δεν κρίνονται τώρα.

Από εδώ και πέρα οι συγγραφείς διακριτικά μεταφέρουν το ενδιαφέρον στη σύνδεση αγγειακού και νευρικού συστήματος σε μοριακό επίπεδο.  Έχει πρόσφατα γραφτεί και εδώ πως εντοπίστηκε ένα μόριο που συνδέει τα δύο συστήματα: ο «παράγοντας αγγειακής ενδοθηλιακής ανάπτυξης» – vascular endothelial growth factor (VEGF) -  μπορεί να έλκει, σε χημικό επίπεδο, νευράξονες (άξονες είναι οι προεκτάσεις των νευρώνων, που λειτουργούν ως πινακίδες κατεύθυνσης στο νευρικό σύστημα).   Η έκφραση αυτού του μορίου ευνοείται σε συνθήκες υποξίας, και αυτό το μόριο, με τη σειρά του, έλκει τα Τ κύτταρα και τα μακροφάγα, αναφέρουν οι συγγραφείς.  Με τη σειρά τους τα μακροφάγα και η νέα απομυελινωτική εστία ενθαρρύνει την περαιτέρω εκδήλωση του VEGF.  Δεν είμαι ειδική, αλλά νομίζω ότι ο συλλογισμός είναι λίγο κυκλικός: τί προκαλεί την αρχική διαταραχή και παρουσία του VEGF?  Η υποξία, λένε.  Τί προκαλεί την υποξία;  Η φλεγμονή και η απομυελίνωση.  Κάπως έτσι, κάνουν λόγο και για anti-VEGF θεραπείες.  Η συγκεκριμένη τοποθέτηση όμως αφορά μόνο τις φλεγμονές και υποτροπές, και τη ρήξη του αιματεγκεφαλικού φραγμού:

Not surprisingly, alterations in the VEGF/VEGFR system are observed in various inflammatory autoimmune diseases such as lupus erythematosus, inflammatory bowel disease, psoriasis, rheumatoid arthritis and MS (reviewed in [60]). In MS, VEGF serum levels are elevated during relapses [61] and its receptor VEGFR2 (KDR/Flk-1) is highly expressed in active MS lesions, paralleled by an increased number of microvessels [62]. Breakdown of the blood-brain barrier is a significant event in MS lesions and the capability of VEGF to downregulate claudin-5 and occludins, key components of tight junctions, promotes BBB breakdown in murine MOG-EAE [54]. Additional EAE studies confirm the presence of increased angiogenesis and proinflammatory VEGF signalling in autoimmune CNS inflammation [62-66]. Conversely, one study also reports the downregulation of VEGF in astroglia of Lewis rats suffering from EAE [67].  Anti-VEGF therapy has originally evolved as a treatment against solid tumor growth and bevacizumab, a human monoclonal antibody to VEGF has been approved for the treatment of various types of cancer, as well as angiogenic ocular diseases [68]. The proinflammatory properties of VEGF render it a potential therapeutic target in autoimmune disease. Although human clinical studies on autoimmune diseases have not yet been reported, antagonizing VEGF signalling was effective in animal models of psoriasis [69,70], rheumatoid arthritis and [71] MS [64].

Συμμεριζόμενοι τη θεωρία του CCSVI, θα μπορούσαμε να υποθέσουμε πως η διαταραχή ροής στις φλέβες, και η συνεπαγόμενη υποξία, προκαλούν την έκφραση του μορίου VEGF, το οποίο ακολούθως δίνει "χημικό" σήμα διαταραχής στα Τ κύτταρα και τα μακροφάγα.  Μάλλον όμως οι συγγραφείς θέλουν να το δουν αλλιώς: η αυτοάνοση επίθεση εκκινεί αρχικά από την απορρύθμιση του VEGF - αυτό που λέγαμε τόσα χρόνια, με άλλα λόγια: τί προκαλεί τη ρήξη του αιματεγκεφαλικού φραγμού;

Η μέρα είναι ζεστή και καλύτερα να μην ανάψει και άλλο η ανάλυση της εργασίας.  Παραμένουμε κοντά στην αρχική εντύπωση: πώς γίνεται η δεύτερη νευρολογική μελέτη να συζητά όλα τα αγγειακά φαινόμενα της MS τώρα, διατηρώντας βέβαια ακέραιο το λεξιλόγιο της αυτοανοσίας, ενώ η πρώτη απλά αμφισβητεί το CCSVI εξ αρχής;  Υπάρχει αγγειακή παθολογία στην MS τελικά ή δεν υπάρχει;  Αυτό είναι κάτι που πρέπει να αποφασίσουν με συνέπεια οι Νευρολόγοι.

Ευχαριστώ την φίλη Aliki για την αποστολή των δύο εργασιών.  Άραγε υπάρχει άλλη ασθένεια, πλην της MS, στην οποία οι ασθενείς βοηθιούνται μεταξύ τους περισσότερο από όσο τους βοηθάει ο θεράπων ιατρός;